美羅培南在膿毒癥大鼠常規(guī)劑量傳統(tǒng)輸注方式給藥方案下不同靶部位的PK-PD研究.pdf

1、目的：利用微透析技術(shù)及蒙特卡洛模擬研究美羅培南在膿毒癥大鼠常規(guī)劑量傳統(tǒng)輸注方式給藥方案下不同靶部位的PK/PD。
　　方法：首先，對微透析線性探針及血管探針進(jìn)行體內(nèi)外校正；然后，采用 CLP方法制備不同程度（輕度、中度、重度）的膿毒癥大鼠模型，通過造模后不同時(shí)間點(diǎn)采血確定給藥時(shí)間；最后，利用校正好的探針研究美羅培南在中度膿毒癥大鼠常規(guī)劑量傳統(tǒng)輸注方式給藥方案下不同靶部位的藥物濃度-時(shí)間曲線，使用 WinNonlin軟件計(jì)算美羅培南

2、的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用上述藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，利用蒙特卡洛模擬得出美羅培南在膿毒癥大鼠常規(guī)劑量傳統(tǒng)輸注方式給藥方案下不同靶部位在特定 MIC值的％T>MIC、Cmax>MIC、PTA等藥效學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果：
　　1、對于本實(shí)驗(yàn)中使用WinNonlin5．2軟件模擬得出的膿毒癥大鼠和正常大鼠相同靶部位的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，肺部Vd膿毒癥>Vd正常，血漿Vd膿毒癥>Vd正常、CL膿毒癥>CL正常，皮下CL膿毒癥>CL正常、骨骼肌Vd

3、膿毒癥>Vd正常，上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他膿毒癥大鼠和正常大鼠相同靶部位的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于膿毒癥大鼠和正常大鼠不同靶部位之間的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，除了膿毒癥大鼠CL肺>CL血、CL肺>CL肌差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，膿毒癥大鼠其余藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和正常大鼠的上述藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在各靶部位的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2、對于本實(shí)驗(yàn)中使用WinNonlin5．2軟件模擬得出的膿毒癥大鼠和正常大鼠之間相同靶部位（肺、皮

4、下、骨骼?。ゝT進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示膿毒癥并未改變靶組織的組織穿透力。對于膿毒癥大鼠和正常大鼠不同靶部位（肺、皮下、骨骼?。┑膄T分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正常大鼠骨骼肌組織fT>皮下組織fT，膿毒癥大鼠骨骼肌fT>肺fT、骨骼肌組織fT>皮下組織fT，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3、常規(guī)劑量傳統(tǒng)輸注方式給藥，正常大鼠四個(gè)靶部位在特定 MIC值（0.5、1、2、4）下（%T>MIC）≥40的達(dá)標(biāo)概率，除了MIC=0.5m

5、g/L時(shí)血漿和骨骼肌組織的達(dá)標(biāo)概率能達(dá)到40%，其余均在40%以下；對于膿毒癥大鼠四個(gè)靶部位在特定 MIC值（0.5、1、2、4）下的（%T>MIC）≥40的達(dá)標(biāo)概率均低于40%。對于正常大鼠和膿毒癥大鼠的Cmax/MIC比值均很高，并且（Cmax/MIC）≥4能達(dá)到100%的概率。
　　結(jié)論：
　　1、微透析技術(shù)可以用來研究膿毒癥大鼠不同靶部位藥物的PK/PD。
　　2、膿毒癥改變了大鼠不同靶部位的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（Vd、