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文檔簡介
1、目的:口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)是世界范圍內(nèi)最常見的口腔頜面部惡性腫瘤之一。近年來大樣本的流行病學研究表明,在中國,OSCC發(fā)病率呈逐年上升趨勢,且發(fā)病年齡日趨年輕化,發(fā)病率在3.6/10-8.0/10萬之間。因其具有惡性程度高,易發(fā)生淋巴結轉移,預后差等特點,導致OSCC的5年生存率在50%左右。目前對于OSCC早期診斷及預后的研究較缺乏,當前的研究認為在OSCC發(fā)生發(fā)展中的
2、基因變化因素主要包括基因突變與表觀遺傳修飾異常。DNA甲基化的研究可以使我們更好的了解OSCC發(fā)生機制,為OSCC的早期診斷及預后提供新的理論基礎。
現(xiàn)階段研究表明,基因突變與表觀遺傳修飾異常是影響 OSCC發(fā)生的重要因素,表觀遺傳修飾是一種可遺傳、可逆轉的生物學行為,主要包括DNA核苷酸胞嘧啶的甲基化修飾、組蛋白修飾、非編碼RNA調(diào)控等。其中,DNA甲基化的研究成為表觀遺傳學的研究熱點。PRSS8基因又稱為人類的前列腺蛋白(
3、Prostasin)或CAP-1,位于染色體16p11.2上,不僅能維持機體的正常生理功能,而且參與生長因子的調(diào)節(jié)、細胞的遷移多種炎癥、表皮生長、腫瘤的發(fā)生等過程。近年來研究發(fā)現(xiàn)食管鱗癌、結直腸癌等癌組織中存在PRSS8基因甲基化狀態(tài)及PRSS8mRNA表達異常, PRSS8基因的異常改變有可能參與了癌癥的發(fā)生。蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22)基因位于染色體1p13.3-13.1上并參與上皮粘附。TCGA數(shù)據(jù)庫顯示PTPN2
4、2甲基化水平在腫瘤組織與正常組織之間有顯著差異。然而,盡管PTPN22基因在癌癥發(fā)生中有潛在重要性,但是關于它與腫瘤的報道很少。目前尚未發(fā)現(xiàn)PRSS8及PTPN22在OSCC中的表觀遺傳學變化相關報道。
本研究以52例OSCC術后標本(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院口腔科)為研究對象,通過分析OSCC組織和相應正常黏膜組織中PRSS8及PTPN22基因的啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)及其mRNA的表達水平,并結合患者的臨床病理特征進行統(tǒng)計分析,旨在
5、揭示OSCC的發(fā)病機制,為OSCC的早期發(fā)現(xiàn)與預后的評估提供實驗理論依據(jù)。
方法:
1.應用甲基化特異性聚合酶鏈反應(Methylation Specific PCR,MSP)檢測52例經(jīng)術后病理診斷為 OSCC的癌組織及相應正常黏膜組織中PRSS8及PTPN22基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)。
2.應用逆轉錄-聚合酶鏈反應(Reverse Transcriptase-PCR,RT-PCR)技術檢測52例術后經(jīng)病理
6、診斷為OSCC的標本的癌組織及相應正常黏膜組織中PRSS8及PTPN22的mRNA相對表達量。
3.應用統(tǒng)計軟件SPSS21.0對實驗結果進行統(tǒng)計學分析。
結果:
1.OSCC和正常組織中PRSS8及PTPN22基因的甲基化狀態(tài)
52例 OSCC組織中 PRSS8及 PTPN22基因啟動子甲基化率分別為57.7%(30/52),51.9%(27/52),52例正常組織甲基化率為34.6%(18/5
7、2),30.8%(16/52),經(jīng)統(tǒng)計學分析,OSCC組織PRSS8及PTPN22基因啟動子甲基化率均明顯高于相應正常組織,其差異都具有統(tǒng)計學意義(χ2=5.571,P=0.018;χ2=4.798,P=0.029)。(Table1,2)(Fig.1,2)
2.OSCC和正常組織中PRSS8及PTPN22基因mRNA的表達情況
52例標本中OSCC組織和正常組織PRSS8mRNA的表達量均符合正態(tài)分析,PRSS8mR
8、NA的相對表達量為0.44±0.12,相應正常組織的表達量為0.71±0.13,采用配對t檢驗,PRSS8基因mRNA的相對表達量在OSCC組織中明顯低于相應正常組織,其差異具有統(tǒng)計學意義(t=-10.620, P=0.000)。(Table3)(Fig.3)
PTPN22 mRNA的相對表達量為0.44±0.20,相應正常組織的表達量為0.63±0.20,PTPN22基因 mRNA的相對表達量在OSCC組織中明顯低于相應正常
9、組織,其差異具有統(tǒng)計學意義(t=-4.647, P=0.000)。(Table4)(Fig.4)
3.PRSS8及PTPN22基因甲基化組與非甲基化組中mRNA相對表達量的比較
在52例 OSCC組織中,甲基化組 PRSS8mRNA的相對表達量為0.43±0.12,非甲基化組為0.52±0.11,利用獨立樣本 t檢驗進行分析,結果顯示甲基化組與非甲基化組 PRSS8mRNA相對表達量之間的差異具有統(tǒng)計學意義(t=-2
10、.880, P=0.006)。(Table5)
PTPN22mRNA在甲基化組相對表達量為0.47±0.18,在非甲基化組相對表達量為0.56±0.08,甲基化組與非甲基化組中 PTPN22mRNA相對表達量之間的差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.171, P=0.035)。(Table6)
4.PRSS8和PTPN22基因啟動子甲基化率與患者臨床參數(shù)之間的關系男性組PRSS8和PTPN22基因啟動子甲基化率分別為53.3
11、%(16/30),46.7%(14/30),女性組甲基化率分別為63.6%(14/22),59.1%(13/22),其差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.552,P=0.458),(χ2=0.785,P=0.376);年齡≥60歲組甲基化率分別為62.5%(20/32),56.3%(18/32),年齡<60歲組患者甲基化率分別為50.0%(10/20),45.0%(9/20),其差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.788, P=0.375),(χ2
12、=0.624, P=0.430);飲酒組甲基化率分別為59.3%(16/27),51.9%(14/27),不飲酒組甲基化率分別為56.0%(14/25),52.0%(13/25),其差異均無統(tǒng)計學意義(χ2=0.056, P=0.812);(χ2=0.000, P=0.991);吸煙組甲基化率分別為51.7%(15/29),48.3%(14/29),不吸煙組甲基化率分別為65.2%(15/23),56.5%(13/23),其差異均無統(tǒng)計
13、學意義(χ2=0.957, P=0.328),(χ2=0.349, P=0.554);臨床Ⅰ期+Ⅱ期組甲基化率分別為38.1%(8/21),28.6%(6/21),臨床Ⅲ期+Ⅳ期組甲基化率分別為71.0%(22/31),67.7%(21/31),其差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=5.543, P=0.019),(χ2=66.589, P=0.000);淋巴結轉移組甲基化率分別為73.9%(17/23),65.2%(13/23),無淋巴結轉移組
14、甲基化率分別為44.8%(13/29),41.4%(12/29),差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=4.446, P=0.035),(χ2=2.920, P=0.047)。高中分化組甲基化率分別為47.1%(16/34),41.2%(14/34),低分化組甲基化率分別為77.8%(14/18),72.2%(13/18),差異均具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.550, P=0.033),(χ2=4.544, P=0.033)。(Table7,8)
15、> 5.OSCC中PRSS8和PTPN22基因mRNA相對表達水平及與臨床參數(shù)之間的關系
男性組患者PRSS8和PTPN22mRNA的相對表達量分別為0.44±0.13,0.41±0.19,女性組的相對表達量分別為0.46±0.11,0.49±0.21,差異均無統(tǒng)計學意義(t=-0.586, P=0.560),(t=-1.481, P=0.145);年齡≥60歲組的相對表達量分別為0.45±0.13,0.44±0.20,年齡
16、<60歲組相對表達量分別為0.43±0.10,0.46±0.20,差異均無統(tǒng)計學意義(t=-0.481, P=0.633),(t=-0.451, P=0.654);飲酒組的相對表達量分別為0.43±0.11,0.47±0.22,不飲酒組的相對表達量分別為0.47±0.13,0.42±0.17,差異均無統(tǒng)計學意義(t=-1.197, P=0.237),(t=1.016, P=0.315);吸煙組相對表達量分別為0.44±0.11,0.48
17、±0.22,不吸煙組相對表達量分別為0.45±0.13,0.40±0.18,差異均無統(tǒng)計學意義(t=-475, P=0.637),(t=1.323, P=0.192);根據(jù)TNM分期,進行臨床分期,其中Ⅰ+Ⅱ期相對表達量分別為0.49±0.11,0.56±0.12,Ⅲ+Ⅳ期分別為0.41±0.12,0.46±0.20,均具有顯著差異,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.335, P=0.024),(t=2.076, P=0.043)。淋巴結轉移組
18、分別為0.42±0.11,0.44±0.17,無淋巴結轉移組分別為0.49±0.13,0.55±0.11,差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.119, P=0.039),(t=-2.688, P=0.010)。高中分化組相對表達量分別為0.48±0.12,0.57±0.11,低分化組相對表達量分別為0.39±0.11,0.49±0.12,具有統(tǒng)計學意義(t=2.736, P=0.009),(t=2.188, P=0.033)。(Table9,1
19、0)
結論:
1.PRSS8和PTPN22基因在OSCC組織中的mRNA相對表達量明顯低于其相應的正常黏膜組織,提示PRSS8和PTPN22基因在OSCC中可能主要起抑癌基因的作用。
2.OSCC組織中PRSS8和PTPN22基因啟動子區(qū)甲基化率明顯高于其相應的正常黏膜組織,提示PRSS8和PTPN22基因甲基化可能是OSCC發(fā)生的機制之一。
3.PRSS8和PTPN22啟動子區(qū)甲基化率與患者性別
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