腫瘤性骨軟化癥的臨床及骨微結(jié)構(gòu)特征研究.pdf

1、本文主要從以下幾方面進(jìn)行論述：
　　第一部分 腫瘤性骨軟化癥的臨床研究
　　腫瘤性骨軟化癥(tumor induced osteomalacia，TIO)是一種罕見(jiàn)的副腫瘤綜合征，其病因是間葉組織腫瘤過(guò)量分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)。臨床表現(xiàn)為骨痛、肌無(wú)力、活動(dòng)障礙、骨骼畸形。生化特征為腎臟排磷增加，低磷血癥，不適當(dāng)正?；蚪档偷?，25雙羥維生素D水平。手術(shù)治療可獲得病情緩解。TIO腫瘤一般較小，生長(zhǎng)緩慢，位置多

2、變隱匿，臨床上TIO腫瘤定位困難。由于其罕見(jiàn)，臨床癥狀非特異及臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足等原因，TIO漏診、誤診報(bào)道常見(jiàn)，首診誤診率高達(dá)95.1％，診治延遲使得TIO患者病程遷延，影響預(yù)后。目前關(guān)于TIO的臨床研究多為病例報(bào)道，缺乏大樣本的研究。
　　目的:
　　1、系統(tǒng)地總結(jié)TIO患者的臨床、生化及影像學(xué)特點(diǎn)。
　　2、分析TIO患者腫瘤的定位手段、病理類型及分布。
　　3、探索術(shù)前及術(shù)后血磷及FGF23水平變化。

3、
　　方法:
　　1、研究對(duì)象:1998年1月至2017年3月北京協(xié)和醫(yī)院明確診斷的腫瘤性骨軟化癥患者。符合以下任一條:手術(shù)切除病灶，術(shù)后血磷恢復(fù)正?；蜉^術(shù)前上升;或術(shù)后病理符合磷酸鹽尿性間葉腫瘤或混合結(jié)締組織亞型（PMT或PMTMCT）。
　　2、臨床病史:收集患者的的臨床資料，包括性別，起病年齡，既往史及家族史，臨床癥狀、體征，腫瘤病理類型，腫瘤分布，預(yù)后。
　　3、實(shí)驗(yàn)室檢查:測(cè)定生化及骨代謝相關(guān)指標(biāo)。使用

4、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)測(cè)定手術(shù)前后的血全段FGF23水平。
　　4、影像學(xué)檢查:使用雙能X線吸收儀(DXA)測(cè)定腰椎及髖部骨密度。測(cè)定胸腰椎側(cè)位、骨盆正位片。
　　5、腫瘤定位檢查:詢問(wèn)患者是否發(fā)現(xiàn)包塊，并仔細(xì)查體。先行功能顯像檢查（生長(zhǎng)抑素受體顯像、68Ga-DOTA-TATE PET/CT）有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)后，再行相應(yīng)部位解剖顯像檢查（超聲、CT、MRI）進(jìn)一步明確定位。
　　結(jié)果:
　　1、共納入225

5、名（男/女，126/99）TIO患者。10例患者為兒童青少年起病，其余均成年起病，平均起病年齡37.4±11.7歲。起病至診斷低磷血癥的時(shí)間平均為2.0年，起病至手術(shù)切除腫瘤的平均時(shí)間為4.0年。
　　2、常見(jiàn)的臨床癥狀為骨痛、活動(dòng)困難、骨折、身高變矮、乏力。查體骨骼壓痛、骨骼畸形、牙齒脫落或松動(dòng)、局部包塊。
　　3、TIO患者主要生化改變?yōu)榈土籽Y，磷廓清指數(shù)降低，血堿性磷酸酶升高，1，25雙羥維生素D水平不適當(dāng)正?；蚪档?/p>

6、。TIO患者術(shù)前FGF23水平明顯升高，中位數(shù)為305.1pg/ml。TIO患者可以合并出現(xiàn)氨基酸尿(35.4％)、尿糖陽(yáng)性或腎糖閾下降(18.6％)、蛋白尿(5.3％)或代謝性酸中毒(8.9％)的情況。
　　4、TIO患者治療前骨密度明顯降低。骨骼X片檢查普遍存在骨質(zhì)密度減低，其次為椎體的變形、骨盆變形及假骨折。椎體變形中以椎體雙凹變形最為常見(jiàn)(60.7％)。
　　5、225例患者中166例(73.8％)的定位依賴于生長(zhǎng)抑

7、素受體顯像，12例(5.3％)生長(zhǎng)抑素受體顯像為假陽(yáng)性及47例(20.9％)生長(zhǎng)抑素受體顯像陰性的患者均經(jīng)68Ga-DOTA-TATE PET/CT發(fā)現(xiàn)病灶。TIO腫瘤全身均有分布，下肢最常見(jiàn)(44。0％)，軟組織來(lái)源多見(jiàn)(61.8％)。病理類型主要為PMT或PMTMCT，占95.1％，惡性比例為7.6％。
　　6、手術(shù)治療是TIO治療的有效方式，本研究顯示術(shù)后血磷恢復(fù)者占84％，血磷恢復(fù)的平均時(shí)間為5.1±2.6天。手術(shù)成功者術(shù)

8、后FGF23水平于1天內(nèi)迅速降低至正常范圍以下（中位數(shù)為7.9pg/ml）。TIO患者中復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移比例分別為3.1％、1.3％。
　　結(jié)論:
　　1、TIO主要見(jiàn)于成年患者，但也可見(jiàn)于兒童青少年。診治延遲在TIO患者中較為普遍，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)于TIO的認(rèn)識(shí)。
　　2、FGF23的檢測(cè)對(duì)于TIO的診斷和手術(shù)預(yù)后判斷有非常重要的價(jià)值。骨密度和骨骼X線片的檢查有助于TIO的診斷和病情評(píng)估。TIO腫瘤全身均有分布，下肢最常見(jiàn)

9、，仔細(xì)全面的查體有助于發(fā)現(xiàn)致病腫瘤，生長(zhǎng)抑素受體顯像檢查對(duì)于TIO定位有重要價(jià)值，68Ga-DOTA-TATE PET/CT是TIO定位最佳的功能顯像檢查。
　　3、臨床中應(yīng)注意評(píng)估TIO腎小管其他功能受累的情況。
　　4、TIO腫瘤惡性比例位7.6％，此外也存在術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的情況，術(shù)后隨訪很重要。
　　第二部分 采用高分辨外周骨定量CT(HR pQCT)評(píng)價(jià)腫瘤性骨軟化癥患者的骨微結(jié)構(gòu)特征.
　　目的:

10、>　　1、橫斷面研究的目的是采用DXA和第二代HR-pQCT共同探索TIO患者骨密度及骨微結(jié)構(gòu)特征。
　　2、縱向隊(duì)列研究的目的是采用DXA和第二代HR-pQCT探索TIO患者治療前和治療半年后骨密度和骨微結(jié)構(gòu)的變化并比較手術(shù)治療和藥物治療在骨密度和骨微結(jié)構(gòu)變化上的差異。
　　方法:
　　1、研究對(duì)象
　　橫斷面研究
　　TIO組:北京協(xié)和醫(yī)院2015年5月至2017年3月的完成HR-pQCT檢查的腫瘤性骨

11、軟化癥患者。共納入70人。
　　對(duì)照組:210名性別和年齡匹配的完成HR-pQCT檢查的健康人，女性匹配絕經(jīng)狀態(tài)?？v向隊(duì)列研究
　　對(duì)象:北京協(xié)和醫(yī)院2015年5月至2017年3月的腫瘤性骨軟化癥患者。且完成治療前及治療半年后兩次HR-pQCT檢查的患者。共納入13人。定位明確者，行手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后血磷恢復(fù)正常者列入手術(shù)切除組。未行手術(shù)者納入藥物組。
　　2、臨床資料:患者性別、年齡、身高、體重指數(shù)(BMI)、女性絕

12、經(jīng)狀態(tài)、家族史、病程、治療情況
　　3、實(shí)驗(yàn)室檢查:測(cè)定骨代謝指標(biāo)、使用酶聯(lián)免疫吸剛測(cè)定法(ELISA)測(cè)定FGF23水平。
　　4、DXA測(cè)定腰椎和髖部骨密度檢查（基線及治療半年后）。
　　5、HR-pQCT檢查（基線及治療半年后）
　　結(jié)果:
　　一橫斷面研究
　　1、橫斷面研究共納入70例患者（男/女，48/22），正常對(duì)照組共210例。兩組在性別、年齡、BMI方面無(wú)顯著差異。TIO患者的身高顯

13、著矮于正常人(P＜0.01)。
　　2、TIO患者骨密度減低，大粗隆和全髖Z值均值均＜-2.0。
　　3、無(wú)論在脛骨還是橈骨遠(yuǎn)端，TIO患者體積骨密度參數(shù)顯著低于正常人(P＜0.01)。TIO患者的皮質(zhì)骨面積均顯著低于正常人(P＜0.01)。TIO患者的皮質(zhì)骨厚度、骨小梁體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量均顯著低于正常人(P＜0.01)，而皮質(zhì)骨孔隙度顯著高于正常人(P=0.04)，骨小梁分離度和小梁骨不均一性均顯著高于正常人(P＜0.0

14、1)，骨小梁厚度與正常人相比無(wú)顯著差異。除皮質(zhì)孔隙度變化百分比外其他參數(shù)變化百分比脛骨均高于橈骨。亞組分析（未治療組和藥物治療組）顯示無(wú)論是橈骨還是脛骨，兩組在骨幾何學(xué)參數(shù)、骨密度參數(shù)、骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)均無(wú)顯著差異。
　　二縱向隊(duì)列研究初步結(jié)果
　　1、手術(shù)組8例（男/女5/3），藥物組5例（男/女4/1）。兩組在性別、年齡、BMI、病程方面無(wú)顯著性差異。治療前兩組患者均有骨痛、活動(dòng)困難。
　　2、手術(shù)組患者癥狀緩解情況（

15、無(wú)骨痛和無(wú)活動(dòng)困難）較藥物組有顯著差異(P＜0.01)。手術(shù)后半年血磷顯著升高(P＜0.01)、FGF23顯著降低(P＜0.01)。藥物組，與服藥前相比，服藥半年的血P、FGF23等指標(biāo)無(wú)顯著差異。
　　3、手術(shù)組患者術(shù)后半年全髖、腰椎骨密度均較術(shù)前顯著升高。手術(shù)組TIO患者全髖、腰椎骨密度分別較基線平均增加了30.9％、49.3％，藥物組TIO患者全髖、腰椎骨密度分別較基線平均增加了12.9％、8.7％。手術(shù)組患者腰椎骨密度增高

16、百分比顯著高于藥物組患者。
　　4、HR-pQCT結(jié)果顯示無(wú)論是在橈骨還是脛骨，兩組患者治療前后骨幾何學(xué)參數(shù)、骨密度參數(shù)、骨微結(jié)構(gòu)參數(shù)均無(wú)顯著差異。在橈骨，治療半年后與基線相比，手術(shù)組患者皮質(zhì)骨面積、總體積骨密度、松質(zhì)骨體積骨密度平均降低了5.8％、10.6％、19.4％，骨小梁體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)量平均降低了15.9％、12.7％，骨小梁分離度、小梁骨不均一性平均增加了17.9％、33.2％，這些變化與藥物組相比有顯著性差異。藥物

17、組患者皮質(zhì)骨面積和體積骨密度較基線未見(jiàn)明顯降低。在脛骨，兩組的HR-pQCT參數(shù)較基線變化的百分比均無(wú)顯著性差異。
　　結(jié)論:
　　1、TIO患者骨質(zhì)密度降低，并伴有骨微結(jié)構(gòu)受損及骨幾何學(xué)改變。脛骨變化較橈骨更明顯。臨床診治中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)TIO患者骨微結(jié)構(gòu)的評(píng)估。
　　2、腫瘤性骨軟化癥患者腫瘤切除或采用藥物治療后，短期（半年）中軸骨密度上升，但外周骨骨密度和骨微結(jié)構(gòu)恢復(fù)不明顯。對(duì)于TIO患者治療效果的判斷，DXA和HR-