西青果口含片的研制.pdf

1、研究目的：
　　隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，口腔藥物輸送系統(tǒng)(Buccal Drug Delivery Systems，BDDS)因不受胃腸道環(huán)境的影響，用藥后無(wú)首過(guò)效應(yīng)，不經(jīng)過(guò)血液循環(huán)而直接到達(dá)病灶部位發(fā)揮療效，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，攜帶方便，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，可以立即終止藥物的繼續(xù)吸收等優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越受研究者的關(guān)注。含片(Buccal Tablets，BBTs)就是其中的一種劑型之一，在臨床上廣泛使用，主要用于咽喉部及口腔疾病的預(yù)防或

2、治療，起抗感染、抑菌、消毒、潤(rùn)喉等作用，國(guó)內(nèi)廣泛使用的如西瓜霜含片、草珊瑚含片、銀黃含化片、西地碘含片，地喹氯銨含片等。
　　西青果又名藏青果，是臨床常用的中藥材之一，為使君子科植物訶子Terminalia chebula Retz.的干燥幼果，《中國(guó)藥典》2015版（一部）記載，有清熱生津，解毒的功效，臨床上用于陰虛白喉，常用的劑型有西青果茶和顆粒，均用于陰虛內(nèi)熱傷津所至咽干、咽痛、咽部充血;慢性咽炎、慢性扁桃體炎。
　　

3、課題組前期從西青果藥材中浸提得到浸膏，經(jīng)高效液相色譜法（High-perfor manceliquid Chromatograph，HPLC）分析，主要成份為沒(méi)食子酸、訶子酸、訶黎勒酸、柯里拉京、訶子寧等酚酸類化合物，文獻(xiàn)報(bào)道，這一類物質(zhì)具有較好的抗炎、抗病毒、抑菌、抗氧化等作用。本研究基于西青果主要用于治療咽喉部炎癥的藥效特點(diǎn)，擬將制備成含片，經(jīng)口后直接到達(dá)咽喉部病灶部位發(fā)揮療效，達(dá)到起效快，使用、攜帶方便的目的。
　　本研究以

4、西青果口含片的外觀、硬度、溶化性、口感為考察指標(biāo)，采取正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方中主要輔料例及用量，篩選出最佳處方組成，并按照《中國(guó)藥典》2015版（四部）要求建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考察體內(nèi)外抑菌抗炎效應(yīng)，為后續(xù)的研究提供依據(jù)。
　　研究方法:
　　第一部分:西青果口含片制備工藝研究
　　1.1.引濕性及流動(dòng)性的考察。根據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版（四部）中藥物引濕性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則，考察西青果浸膏的引濕性;采取固定圓錐法，考察西青果浸膏的

5、流動(dòng)性。
　　1.2.壓片方法的篩選。分別采取濕法制粒法、干法制粒法、粉末直接壓片等方法，結(jié)合制備出的片劑質(zhì)量，選擇合適的壓片法。
　　1.3.含片直徑、片重、厚度的確定。根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，結(jié)合常用的片劑規(guī)格、形狀、大小及厚度，設(shè)計(jì)合適的含片。
　　1.4.考察指標(biāo)的確定。參考《中國(guó)藥典》2015版（四部）及常用含片質(zhì)量考察指標(biāo)，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，確定以含片的外觀、硬度、溶化性、口感為質(zhì)量考察指標(biāo)。
　　1.5.濕顆粒

6、干燥時(shí)間的篩選。根據(jù)干燥后顆粒含水量及壓制出的片劑質(zhì)量，確定干燥時(shí)間。
　　1.6.處方篩選。采取單因素考察及正交設(shè)計(jì)篩選并優(yōu)化含片中稀釋劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑的種類及用量。
　　1.7.實(shí)驗(yàn)室條件下工藝驗(yàn)證。按優(yōu)化并篩選出的處方制備三批樣品，考察樣品質(zhì)量。
　　1.8.臨界相對(duì)濕度測(cè)定。配制7種不同的過(guò)飽和鹽溶液，通過(guò)考察干燥至恒重的待壓片顆粒在25℃條件下放置48h后的吸濕重量，以過(guò)飽和鹽溶液的相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)

7、，以顆粒吸濕率為縱坐標(biāo)，繪制吸濕曲線，曲線的兩端切線交叉點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)值即為待壓片顆粒的臨界相對(duì)濕度。
　　第二部分:西青果口含片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
　　2.1.性狀考察。采取感觀的方法，考察含片的形狀，氣味及口感。
　　2.2.溶化性檢查。分別取三批次西青果口含片6片（批號(hào)：160530，160531，160601），按照《中國(guó)藥典》2015版（四部）通則0921崩解時(shí)限檢查法。
　　2.3.重量差異檢查。隨機(jī)取三個(gè)

8、批次(160530，160531，160601)的西青果口含片20片，按照《中國(guó)藥典》2015版（四部）通則0101重量差異檢查法。
　　2.4.均勻度檢查。西青果口含片中主藥酚酸類（沒(méi)食子酸等5個(gè)成份）成份含量低于單劑量的25％，按藥典要求，需要進(jìn)行含量均勻度檢查，檢查方法照《中國(guó)藥典》2015年版（四部）0941含量均勻度檢查法。
　　2.5.含量測(cè)定。采取HPLC法測(cè)出西青果口含片中沒(méi)食子酸，訶黎勒酸、柯里拉京、訶子寧

9、、訶子酸的含量。
　　第三部分:西青果口含片體內(nèi)外藥效學(xué)初步考察
　　3.1.西青果口含片主藥為酚酸類物質(zhì)（沒(méi)食子酸、訶子酸、訶黎勒酸、柯里拉京、訶子寧等），文獻(xiàn)報(bào)道：有抑菌、抗炎等功效，考察對(duì)鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌的體外抑菌效果及最低抑菌濃度(Minimal Inhibitory Concentration，MIC);考察體內(nèi)抗炎效應(yīng)，即二甲苯致小鼠耳腫脹抑制效應(yīng)。
　　研究結(jié)果:
　　第一部分:

10、西青果口含片制備工藝研究
　　1.1.引濕性和流動(dòng)性考察結(jié)果。西青果浸膏有引濕性、流動(dòng)性差。
　　1.2.處方組成。使用單因素考察及正交設(shè)計(jì)篩選出的處方為：乳糖與甘露醇的用量為1∶3，乙醇濃度為60％，硬脂酸鎂用量為干顆粒重量的0.9％，阿斯巴甜用量為干顆粒重量的2％，加入適量的橘子香精及薄荷腦。
　　1.3.制備工藝。按處方稱取過(guò)100目篩的西青果浸膏和乳糖，混勻后與甘露醇混勻，用60％乙醇溶解薄荷腦后制備成軟材，制

11、粒，真空減壓干燥，整粒，稱重，加入處方量的硬脂酸鎂、阿斯巴甜及適量橘子香精，總混后，用13mm淺圓沖模壓片，即得。
　　1.4.質(zhì)量考察及實(shí)驗(yàn)室條件下工藝驗(yàn)證：以外觀、硬度、溶化性、口感為質(zhì)量考察指標(biāo)，經(jīng)考察為質(zhì)量合格。按此方法制備三批樣品，經(jīng)驗(yàn)證，西青果口含片外觀完整光潔，硬度適宜，溶化性合格，口感接受度好，說(shuō)明優(yōu)化處方制備得到的西青果口含片符合要求。
　　第二部分:西青果口含片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
　　2.1.對(duì)西青果口含

12、片的性狀、溶化性、重量差異、含量均勻度進(jìn)行考察，本品為淺灰白色圓狀片劑，有光澤度，氣淡香，微甜，樣品的溶化性、重量差異、含量均勻度均符合含片要求。
　　2.2.建立起西青果口含片含量測(cè)定的方法學(xué)。沒(méi)食子酸、柯里拉京、訶子寧、訶黎勒酸、訶子酸分別在進(jìn)樣量為0.62～10.00μg/mL、0.64～10.20μg/mL、1.27～20.30μg/mL、2.58～41.30μg/mL、0.64～10.30μg/mL的范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，

13、經(jīng)精密度考察、穩(wěn)定性考察、重復(fù)性考察、加樣回收率考察后，說(shuō)明該方法合理、可行。
　　第三部分:西青果口含片體內(nèi)外藥效學(xué)初步考察
　　3.1.抑菌實(shí)驗(yàn)表明，西青果口含片對(duì)鏈球菌、金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌有抑菌效應(yīng)，MIC范圍分別為：≥1.25mg/mL、≥2.5mg/mL、≥2.5mg/mL，說(shuō)明西青果口含片有抑菌效應(yīng)。
　　3.2.考察西青果口含片體內(nèi)抗炎效應(yīng)，即二甲苯致小鼠耳腫脹抑制效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，有明顯的抗炎效應(yīng)。<

14、br>　　研究結(jié)論：
　　1.處方及制備工藝：西青果浸膏1份，乳糖與甘露醇13份（質(zhì)量為1∶3），乙醇濃度為60％，硬脂酸鎂用量為干顆粒重量的0.9％，阿斯巴甜用量為干顆粒重量的2％，橘子香精和薄荷腦適量。按處方稱取過(guò)100目篩的西青果浸膏和乳糖，混勻后與甘露醇混勻，用60％乙醇溶解薄荷腦后制備成軟材，制粒，真空減壓干燥，整粒，稱重，加入處方量的硬脂酸鎂、阿斯巴甜及適量橘子香精，總混后，用13mm淺圓沖模壓片，即得。
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