膽汁淤積與黃疸

1、膽汁淤積與黃疸膽汁淤積與黃疸南方醫(yī)院感染內(nèi)科侯金林曾國兵黃疸(jaundicen)、膽汁淤積(亦有稱為“郁積”者，淤膽，cholestasis)是臨床上常用的兩個術(shù)語，由于兩者之間的密切的聯(lián)系，常常讓人容易出現(xiàn)概念上的混淆。本文結(jié)合近年來新的進展，將膽汁淤積及其與黃疸的關(guān)系作一介紹。一、膽汁淤積與黃疸的定義：區(qū)別與聯(lián)系一、膽汁淤積與黃疸的定義：區(qū)別與聯(lián)系“黃疸”一詞，歷史悠久，是指血清膽紅素增高而使鞏膜、粘膜及皮膚呈黃色的現(xiàn)象。黃疸是臨

2、床多種疾病的一種癥狀和體征，多見于肝膽脾及血液系統(tǒng)某些疾病，其他系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)。如同黃疸，“膽汁淤積”也是一內(nèi)容廣泛的術(shù)語，是指由于各種原因造成的膽汁生成障礙以及膽汁流動停滯或受抑，臨床上以黃疸、瘙癢、血清堿性磷酸酶升高為特征。隨著膽汁成分的生成、分泌和排泄的病理生理，尤其是其分子機制和肝細胞超微結(jié)構(gòu)的不斷深入研究，膽汁淤積的內(nèi)涵也不斷更新。黃疸是以臨床表現(xiàn)命名的一組綜合癥；膽汁淤積則是以發(fā)病機制和病理命名的一組綜合癥。黃疸主要注重膽

3、紅素生成與代謝障礙，膽汁淤積中包含了膽紅素代謝障礙，還注重于膽汁中其它成分如膽汁酸鹽等分泌和排泄障礙，其發(fā)生機制更為復(fù)雜。但膽汁淤積不能說明黃疸形成的所有機制，只是其中最重要的一類機制。因而，最近將黃疸的分類中“梗阻性黃疸”演變?yōu)椤澳懼俜e性黃疸”，盡管這種分類與“肝細胞性黃疸”疾病類別有較大部分的重疊。饒是如此，膽汁淤積仍可獨立劃分為一組綜合癥。少數(shù)膽汁淤積癥或疾病早期可不出現(xiàn)黃疸表現(xiàn)。可見，二者為相互交叉卻不能完全包含對方的兩個概念

4、。二、膽汁的生成與膽汁淤積二、膽汁的生成與膽汁淤積膽汁的生成膽汁的生成膽汁是復(fù)雜的水性分泌物，包含電解質(zhì)、膽汁酸鹽、結(jié)合膽紅素、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、氨基酸、類固醇、維生素、重金屬以及藥物和毒素等。近年來，有關(guān)膽汁生成的細胞及分子機制的深入研究，使人們對膽汁成分的生成與排泄有了更清楚的認識。膽汁的成分由肝細胞生成，在膽管中進行調(diào)節(jié)。已有的研究證明，肝細胞是一種高度極化的細胞，有特異性的轉(zhuǎn)運蛋白分布于其基底膜(血竇側(cè))和毛細膽管膜(頂端)上，負責

5、將膽汁酸鹽和其他有機離子和中性化合物從血液中吸收和向毛細膽管腔分泌；膽汁中的水和小分子溶質(zhì)則以滲透擴散機制通過毛細膽管膜、部分小的陽離子可通過肝細胞之間的緊密連接進入毛細膽管腔，與前述成分混合形成膽汁；膽汁形成后可被膽管上皮細胞腔面膜上的吸收性和分泌性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進一步條件化和修飾。整個過程相當復(fù)雜，需要依靠細胞及細胞器間彼此相對固定的位置，由一系列分子泵和動力成分組成緊密的功能系統(tǒng)來完成。肝臟膽流主要決定因素有膽汁酸鹽依賴性膽流、膽汁酸非

6、依賴性膽流以及膽管上皮提供的高度可變的和激素反應(yīng)性成分，受到多種激素、膽汁酸鹽、細胞因子及細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑等的調(diào)節(jié)。膽汁淤積的疾病與發(fā)生機制膽汁淤積的疾病與發(fā)生機制膽汁淤積的形成，可由于肝細胞膽汁生成功能缺陷所致(肝細胞性膽汁淤積)，也可因膽小管或膽管水平的膽汁分泌及流動障礙導(dǎo)致(膽管性膽汁淤積)。按發(fā)生部位分為肝內(nèi)膽汁淤積及肝外膽汁淤積；也可根據(jù)疾病的發(fā)生分為遺傳性膽汁淤積及獲得性膽汁淤積；或根據(jù)病情發(fā)展分為急性或慢性膽汁淤積。肝外

7、膽汁淤積主要是由于膽道的機械性梗阻引起。通常發(fā)生于肝外膽管，但也包括肝門處膽管細胞癌所致肝內(nèi)較大膽管梗阻。最常見的原因是總膽管結(jié)石，其他原因包括胰頭和壺腹部腫瘤，良性膽管狹窄及膽管5妊娠性膽汁淤積發(fā)生于妊娠中3個月和末3個月，分娩后自然消失。臨床以瘙癢為主要癥狀，伴或不伴黃疸。妊娠性膽汁淤積的發(fā)病機制尚未完全明了，研究提示雌激素可能發(fā)揮重要作用，遺傳性異常導(dǎo)致雌激素獨特的肝臟反應(yīng)或代謝異常。黃體酮代謝也介入其病理過程。在雌激素水平較高時

8、，肝臟磷酸化能力下降，導(dǎo)致膽酸在肝內(nèi)的積聚，血清膽酸水平?？沙^正常值的30倍。6膽道機械性梗阻主要有膽石癥、胰頭癌、壺腹癌、膽管癌、肝管癌、慢性胰腺炎、寄生蟲等引起肝管或膽管阻塞，其發(fā)病機制與梗阻性黃疸相同。7肝移植術(shù)后排斥反應(yīng)同種異體肝移植物的排斥傳統(tǒng)上分成3型：超急性、急性及慢性排斥反應(yīng)。在急性排斥反應(yīng)中，淋巴細胞攻擊的主要靶點是膽管上皮細胞和肝竇內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血清中毛細膽管酶(ALP、GGT)和膽紅素升高；慢性排斥反應(yīng)的特點是膽

9、管的缺血損傷，導(dǎo)致膽管數(shù)量減少，甚至發(fā)生“膽管消失綜合征”。臨床表現(xiàn)為典型的膽汁淤積，幾乎沒有炎癥壞死的證據(jù)，ERCP造影膽道可呈現(xiàn)“枯樹枝”狀。8感染嚴重感染可出現(xiàn)膽汁淤積，常伴有其他器官功能損害。感染所致膽汁淤積多因內(nèi)毒素引起膽汁流動性下降、膽鹽的攝取或分泌減少、NakATP酶活性抑制，還可導(dǎo)致毛細膽管膜有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白表達下調(diào)。膽汁淤積主要表現(xiàn)為膽紅素的排泄障礙以致出現(xiàn)深度黃疸。9其他接受全胃腸外營養(yǎng)(TPN)的患者常出現(xiàn)肝膽異

10、常，最常見的表現(xiàn)形式包括脂肪變性、膽汁淤積和膽泥／結(jié)石形成。在成人一般先發(fā)生脂肪變性繼而出現(xiàn)膽汁淤積，在新生兒則先發(fā)生膽汁淤積。TPN發(fā)生膽汁淤積的機制尚不清楚，可能與肝臟自身異常、碳水化合物過量熱卡導(dǎo)致脂肪變性、TPN直接毒性、TPN成分缺乏以及缺少經(jīng)腸道攝入等有關(guān)。已知TPN的使用可以直接降低膽汁流量；TPN中錳、鎂及暴露光線后產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物可能損傷肝細胞而造成膽汁淤積。淋巴瘤時由于腫瘤浸潤或壓迫膽管，卟啉癥時卟啉色素肝細胞和小

11、膽管的管腔內(nèi)聚集，形成結(jié)晶阻塞膽道并操作肝細胞，均可引起膽汁淤積。三、膽汁淤積癥的臨床特征三、膽汁淤積癥的臨床特征膽汁淤積的臨床表現(xiàn)主要由于兩個方面引起：一是膽汁內(nèi)的物質(zhì)，包括膽汁酸鹽、膽紅素等在肝臟、血液及其他組織內(nèi)積聚；二是由于膽汁酸不能正常排放入腸道導(dǎo)致脂肪、維生素等物質(zhì)的吸收障礙。此外，慢性膽汁淤積者尚可出現(xiàn)高脂血癥及骨營養(yǎng)缺乏性疾病。1主要臨床表現(xiàn)包括黃疸、瘙癢、皮膚黃色瘤及色素沉積、脂肪瀉等。黃疸為最主要的臨床表現(xiàn)，通常為首