妊娠期肝內膽汁淤積癥相關問題

1、妊娠期肝內膽汁淤積癥 相關問題,,妊娠期肝內膽汁淤積癥,妊娠期肝內膽汁淤積癥(Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy, ICP )是妊娠期特發(fā)性疾病,多發(fā)生在妊娠晚期,臨床上以皮膚瘙癢、黃疸和高膽汁酸血癥為特征。 主要危及胎兒，易導致早產、胎兒窘迫、死胎和死產，使圍生兒病率和死亡率大大增高。,ICP已成為大家關注的熱點,FGR早產 胎兒窘迫 死胎、死產

2、新生兒死亡,incidence,上海1996年的發(fā)生率：4.4%浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院1999～2009年住院孕產婦ICP構成：6.0％,一、關于病 因,ICP病因尚不清楚雌激素影響遺傳易感性環(huán)境因素其它因素,雙胎發(fā)病率>單胎 與口服避孕藥引起的膽汁淤積癥相類似 有ICP病史的婦女口服避孕藥時更易引起膽 汁淤積 ICP多發(fā)生在妊娠中、晚期 動物實驗,1、雌激素水平增高,雌激素對肝臟的影響,膽管系統(tǒng)

3、通透性增加Na+-K+-ATP酶活性降低細胞膜液態(tài)流動性降低肝臟蛋白質合成改變雌激素代謝異常,2、遺傳因素,有報道一家庭六代中有五代出現ICP南美的智利，北歐的瑞典、芬蘭為高發(fā)區(qū)， 智利印第安混血兒>白種人Mella等報道在HLA-DRB10412 、HLA-DR6等位基因上ICP組出現頻率高于正常組Emmannel、Gendrot、Elorranta等提出MDR3、BSEP、PGY3基因缺陷與ICP的相關性S

4、avander等（荷蘭）排除了BSEP、MDR3、FIC1基因與ICP的相關性,冬季高于夏季 智利、芬蘭人的血硒比較低， ICP的發(fā)生率特別高 在過去的20多年中智利人的血硒水平升 高，ICP的發(fā)生率下降 微量元素：血清鋅、鐵、銅增高,3、環(huán)境因素,4、其它因素,免疫 甲狀腺素 一氧化氮 孕激素 胎兒、胎盤？,二、關于診斷,疾病診斷 膽酸升高，無臨床癥狀？疾病嚴重程度判斷

5、孕婦？ 胎兒？－－胎兒風險評估,1、疾病診斷,病史妊娠中、晚期出現瘙癢和黃疸無明顯消化道癥狀血清總膽汁酸增高/甘膽酸增高血清膽紅素正?；蛟龈哐遛D氨酶正?；蛟龈吲懦渌闻K疾病分娩后黃疸、瘙癢迅速消退， 肝功能迅速恢復正常,實驗室檢查,血清總膽汁酸增高：膽酸、鵝脫氧膽酸、 脫氧膽酸、石膽酸、熊脫氧膽酸等血清甘膽酸增

6、高：?261ug/dl(2.61mg/L)血清膽紅素正?；蛟龈?、直接/總＞0.35血清轉氨酶正?；蛟龈?,,,實驗室檢查,血清總膽汁酸增高：膽酸、鵝脫氧膽酸、 脫氧膽酸、石膽酸、熊脫氧膽酸等血清甘膽酸增高：?261ug/dl(2.61mg/L)血清膽紅素正?；蛟龈?、直接/總＞0.35血清轉氨酶正常或增高,實驗室檢查,血清堿性磷酸酶增

7、高血清銅和銅氧化酶增高血硒降低谷胱甘肽過氧化物酶降低血脂增高肝炎病毒系列檢查,輔助檢查,肝膽B(tài)超,疾病診斷,病史妊娠中、晚期出現瘙癢和黃疸無明顯消化道癥狀血清總膽汁酸增高/甘膽酸增高血清膽紅素正?；蛟龈哐遛D氨酶正?；蛟龈吲懦渌闻K疾病分娩后黃疸、瘙癢迅速消退， 肝功能迅速恢復正常,2、疾病嚴重程度判斷,ICP的分型胎兒風險評估？？？,ICP的分型-輕型,符合ICP的診斷標準及以下指標血清總膽汁酸(

8、TBA)< 100umoL／L血清總膽紅素 (TBIL)< 19 umoL／L 直接膽紅素 (DBIL)<6umoL／L血清ALT<250u／L 血清AST<250,徐珊珊.實用臨床醫(yī)學,2006,7(5):107-109,ICP的分型-重型,符合ICP的診斷標準及以下任何一項指標TBA≥ 100umoL／LTBTL≥ 19u moL／L，DBIL≥ 6umoL／LALT≥250U／L

9、，AST≥250 u／L合并雙胎妊娠／妊娠期高血壓疾?。瘡桶l(fā)性 ICP,徐珊珊.實用臨床醫(yī)學,2006,7(5):107-109,ICP的分型-輕型,符合ICP的診斷標準及以下指標血清甘膽酸(CG)< 30mg／L血清總膽紅素 (TBIL)< 21umoL／L 直接膽紅素 (DBIL)<6umoL／L血清ALT<250u／L 血清AST<250 u／L,漆洪波等.中華婦產科

10、雜志,2004,39(1):14-17,ICP的分型-重型,符合ICP診斷標準及以下任何一項指標血清甘膽酸(CG) ≥ 30mg／L血清總膽紅素 (TBIL) ≥ 21umoL／L 直接膽紅素 (DBIL) ≥ 6umoL／L血清ALT ≥ 250u／L 血清AST ≥ 250 u／L,漆洪波等.中華婦產科雜志,2004,39(1):14-17,胎兒風險評估？？？,黃疸血清甘膽酸/總膽汁酸(TBA≥40umoL／L)

11、血清膽紅素血清轉氨酶(ALT≥100u／L、AST≥100u／L)病程胎動、胎心胎兒監(jiān)護、臍動脈S/D羊水糞染(羊膜鏡）復發(fā)性ICPICP合并高血壓、雙胎妊娠、糖尿病,三、關于臨床處理方案,孕期篩查門診治療隨訪入院治療胎兒風險監(jiān)測終止妊娠時機終止妊娠方式,1、孕期篩查,發(fā)現有瘙癢癥狀者，隨時測定血清總膽汁酸（TBA）、甘膽酸（CG）。無癥狀者孕28周檢測血清總膽汁酸、甘膽酸、肝功能。無癥狀者孕32-34周、

12、孕37周及入院時復查血清總膽汁酸、甘膽酸。,孕期篩查,門診隨訪：CG ?5mg/L門診治療：CG 5mg～10mg/L入院治療：CG ?10mg/L肝膽B(tài)超,2、門診治療隨訪,門診隨訪指征：血甘膽酸<10mg/L或肝功能ALT<100U/L，無宮縮?？诜的懰嶂委熂白o肝治療，7-10天復查。綜合評估(臨床癥狀+實驗室檢查), 如治療有效，則繼續(xù)服藥治療；如病情無好轉，收住入院?？s短產前檢查間隔時間，加強胎兒監(jiān)護，

13、注意胎動。孕34周開始每周二次NST檢查，每周一次臍動脈S/D檢查。,3、住院治療,住院指征藥物治療,住院指征,血甘膽酸≥10mg/L甘膽酸5mg-10mg/L，肝酶>100U/L和/或出現黃疸ICP患者出現宮縮ICP患者瘙癢嚴重者門診治療無效者,藥物治療,降膽酸、護肝——改善妊娠結局尚無公認的治療方案大量的臨床研究可望獲得統(tǒng)一有效的藥物治療方案趨勢：聯合用藥,藥物治療,S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe)熊去氧膽

14、酸(ursodeoxycholic acid．UDCA）地塞米松(dexamethasone，DX) 易善復(Polyenephosphatidylcholine)苯巴比妥(phenobarbita1)消膽胺(colestyramine) 瓜爾豆膠 抗組胺，苯二氮卓類藥物 護肝及對癥治療藥物中藥,S-腺苷蛋氨酸(思美泰，SAMe),Frezza M于1984年首次使用思美泰治療ICP，取得了較好的療效,思美泰治療ICP的

15、作用機制,通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用膜磷脂甲基化可恢復肝細胞膜及線粒體膜的結構流動性和Na＋-K＋-ATP酶活性，改善膽汁淤積狀況 保護肝細胞骨架，使膽汁酸在細胞內正常轉運，促進膽汁的分泌通過轉硫基途徑提供谷胱甘肽、?；撬帷⑤o酶A等，促進膽酸轉運，具有解毒和細胞保護作用,SAMe的療效和安全性,膽汁淤積的生化指標明顯降低肝酶下降患者瘙癢癥狀消失或減輕能顯著改善產婦、新生兒預后，減少早產的發(fā)生未發(fā)現藥物對母兒的不良反

16、應,,腺苷蛋氨酸劑量與療效,建議血總膽汁酸、甘膽酸濃度較高的 患者、常規(guī)治療劑量不敏感患者用 2000mg/d,思美泰用法,靜脈常規(guī)劑量：500－1000mg/d靜脈大劑量：1500－2000mg/d 靜脈滴注 共7-14天口服片劑：1000mg/d給藥方式選擇：血甘膽酸≥10mg/L——靜脈 血甘膽酸 <10mg/L——口服輕癥單獨重癥聯合,熊脫氧膽酸（UDCA）,口

17、服: 10-15mg/kg/d妊娠早期禁用治療作用和膽汁中的濃度密切相關，而不取決于血藥濃度,UDCA藥物吸收分布,,口服,UDCA的治療作用和膽汁中的濃度 密切相關，而不取決于血藥濃度,UDCA作用機制,促進膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細胞毒，保護肝細胞抑制膽固醇的合成，促進其排泌和轉化免疫調節(jié)、抗氧化及抑制細胞凋亡其他藥理作用：重建胎盤轉運膽汁酸的能力,改善胎兒心肌功能，減少胎兒并發(fā)癥,UDCA的安全性,動物實

18、驗證實UDCA 對受精卵及胎兒均無不良影響Zimber1990年的研究表明，UDCA對胎兒安全Mazzella等使用UDCA治療ICP,發(fā)現該藥在羊水、臍血中的含量很低經UDCA治療后，UDCA 濃度增加2倍，但胎糞中石膽酸含量無增加,UDCA的療效,自1992 年以來,國外陸續(xù)有UDCA 治療ICP 的報道。多數學者認為,UDCA治療ICP有效且不良反應少。大部分經UDCA治療的患者,瘙癢癥狀及生化異?？梢圆糠只蛲耆徑?，

19、并改善胎兒預后。,大劑量UDCA,Mazzella 等使用大劑量的UDCA(1.5g～2.0g/d) 治療ICP ，不僅改善了患者臨床、生化指標，而且改善了孕婦產后臨床結局，治療組中患者無一例需提前終止妊娠。,地塞米松,減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌，降低雌激素水平而治療膽汁淤積具有非特異性降低膽紅素作用，并能阻止膽汁淤積性肝損傷ICP可能與免疫功能有關，地塞米松具有免疫抑制作用能解除小血管痙攣性收縮，降低周圍血管阻力，加強

20、心肌收縮力，改善母體循環(huán)及灌注功能可促進胎肺成熟而防止早產兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征,地塞米松,用法：地塞米松 9～12mg／d，口服，連用7～10d，后3d漸減量而停藥因長期大量用藥可能會影響患者糖代謝，免疫力等功能和胎兒發(fā)育。因此目前已很少單獨使用地塞米松治療ICP 思美泰+地塞米松 UDCA+地塞米松,易善復,主要成分為天然多烯磷脂酰膽堿、維生素B族和維生素E等物質能直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常，調節(jié)肝臟的

21、能量平衡，促進肝組織再生將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式，穩(wěn)定膽汁用法：易善復456mg，每日1-2次,苯巴比妥,是一種酶誘導劑，可促進肝細胞對膽紅素的攝取、結合及排泄增加膽小管膽汁酸分泌的速度，并通過改變膽固醇水解酶的活性而影響膽汁酸的生成能增強肝細胞膜表面Na＋－K＋－ATP酶活性通過鎮(zhèn)靜作用減輕瘙癢,苯巴比妥,用法：0.03g tid和消膽胺合用可增強治療效果它有引起新生兒呼吸抑制的危險，近分娩期應慎用,消膽

22、胺,為強堿性離子交換樹脂用法:2-3g tid同時補充VitK和其他脂溶性維生素,瓜耳豆膠,為一種凝膠形成的纖維促進腸道內膽汁酸的排泄,護肝治療,門冬氨酸鉀鎂復方甘草甜素（美能）聯苯雙酯、護肝片肌酐、能量合劑維生素C、E微量元素等,抗組胺藥和苯二氮啅類,對瘙癢有緩解作用但不能改變生化參數和妊娠預后,中草藥,消炎利膽，祛熱理濕如茵陳蒿湯加減、茵陳五苓散加減、抗膽淤湯加減等對ICP的治療也有一定的作用,用藥趨勢—聯合

23、用藥,大多數文獻表明聯合用藥較單用藥效果好,聯合用藥,SAMe+UDCASAMe+地塞米松UDCA+地塞米松SAMe+地塞米松+苯巴比妥SAMe+易善復+地塞米松,SAMe+UDCA,The addition of S-adenosylmethionine (SAMe) to ursodeoxycholic acid improved its effectsSAMe400mg靜滴每天2次+UDCA300mg口服每天2次聯合用藥

24、，與單用UDCA600mg/d，共20天進行比較所有新生兒的Apgar評分均>8分，對母嬰無任何不良反應,SAMe＋UDCA,Binder等報道SAMe500mg靜脈滴注每天2次聯合UDCA250mg口服每天3次，連用12天，后SAMe改口服500mg每天2次直至分娩結果：有效減輕皮膚瘙癢癥狀，血漿總膽汁酸、谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶的降低比單用UDCA明顯,思美泰+地塞米松+苯巴比妥,在傳統(tǒng)能量合劑、苯巴比妥基礎上聯用思美泰、地

25、塞米松能更有效改善ICP瘙癢癥狀、生化指標及妊娠結局,思美泰+易善復+地塞米松,靜脈滴注思美泰1000mg和易善復456mg，每日1次；同時口服DX3.75 mg，每日3次，3d后減量，每日每次逐日遞減0.75mg；7d為1個療程。對照組靜脈滴注思美泰1000mg，每日1次，7d為1個療程。治療重度妊娠期肝內膽汁淤積癥聯合用藥療效顯著,用藥療程與維持治療？,７-14天為一個療程。一個療程結束后，若癥狀消失，生化指標正?？赏Ｋ?。但停用

26、藥物后病情常有復發(fā)，故建議口服SAMe或UDCA維持治療，直至分娩。,治療效果與妊娠終止,對于治療無效，尤其是血膽酸濃度與轉氨酶不斷上升的重度ICP患者，應根據胎兒成熟情況，及時終止妊娠，以防發(fā)生意外。,4、胎兒風險監(jiān)測,胎兒監(jiān)護：胎動、胎心、NST、FECG、臍動脈S/D、B超、羊膜鏡膽酸、肝功能監(jiān)測子宮收縮監(jiān)測34周后更應警惕,5、終止妊娠時機,病情病程孕周？胎兒情況,終止妊娠時機,急診終止適時終止治療觀察,急診終止

27、,孕周≥34周，血甘膽酸≥30mg/L，或出現黃疸，膽紅素>20umol/L ???高度懷疑胎兒宮內窘迫 孕周≥28周？重型ICP，有分娩先兆,適時終止,孕周為37周，血甘膽酸≥10mg/L，限期終止妊娠孕32-34周，宮縮>4次/小時或強度>30mmHg，藥物治療無效者死胎死產史（原因可能為ICP）孕34周左右???,治療觀察,血甘膽酸<10mg/L，肝酶正?；蜉p度升高，無黃疸孕周<34周，無

28、急診終止妊娠指征，盡可能延長孕周一般ICP病人孕周不宜超過38周,綜合評估,孕周34-37周，血甘膽酸10mg-30mg/L孕周<34周，血甘膽酸≥30mg/L孕周<34周，血甘膽酸10mg-30mg/L， ICP合并其他產科合并癥，如雙胎妊娠、子癇前期、妊娠合并糖尿病等,6、終止妊方式,剖宮產分娩陰道,宜剖宮產,有不良分娩史較早發(fā)病 伴產科其他并發(fā)癥分娩條件差（宮頸、胎兒偏大）胎兒宮內缺氧可能伴胎盤功