01藥物化學(xué)12

1、藥物化學(xué) 第七版課件 主編 孫鐵民,人民衛(wèi)生出版社,,第一章 緒論 introduction,,第一章　緒論,藥物，無論是天然藥物（植物藥、抗生素、生化藥物）、合成藥物和基因工程藥物，就其化學(xué)本質(zhì)而言都是一些化學(xué)元素組成的化學(xué)品。,“藥物化學(xué)” （Medicinal Chemistr

2、y）成為連接化學(xué)與生命科學(xué)使其融合為一體的交叉學(xué)科。,至少在治療學(xué)（Therapeutics）及藥理學(xué)（Pharmacology） 研究體系形成和發(fā)展的幾千年前，人類就開始使用藥物。人們品嘗存在于生活環(huán)境中的植物（例如中國古代的神農(nóng)嘗百草），其中產(chǎn)生令人有舒適感的植物或者有明確治療效果的植物，就被用于作為藥物使用。而產(chǎn)生毒性作用的植物則被用來打獵、戰(zhàn)爭或其他特別用途，但無論是藥物還是毒物，都豐富了人類的文化。,在20世紀(jì)20至30年代，

3、神經(jīng)系統(tǒng)藥物如麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等重要藥物已廣泛使用，它們大部分為小分子有機(jī)化合物，這類藥物實際上都與人們的主觀感覺有關(guān)，在實驗藥理學(xué)尚未發(fā)展的前提下，它們的興起是容易理解的。,,第一章　緒論,“藥物化學(xué)”是一門歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，具有堅實的發(fā)展基礎(chǔ)，積累了豐富的內(nèi)容。,隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，特別是近年來信息、計算機(jī)及分子生物學(xué)學(xué)科發(fā)展的成就又充實了藥物化學(xué)的內(nèi)容，使得它又成為一門新興的極具生氣的朝陽學(xué)科。,天然物

4、的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代,30年代磺胺類藥物40年代青霉素類抗生素時代50年代半合成抗生素60年代激素藥物時代：皮質(zhì)激素、口服避孕藥70年代化學(xué)治療藥、心血管、腫瘤、內(nèi)分泌80年代合成抗生素等90年代現(xiàn)代藥物化學(xué)時代，以酶、

5、受體、離子通道、神經(jīng)傳送、病毒藥物、新一代抗腫瘤藥物,,“藥物化學(xué)”是一門歷史悠久的經(jīng)典科學(xué)，具有堅實的發(fā)展基礎(chǔ)，積累了豐富的內(nèi)容。,,第一章　緒論,隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，特別是近年來信息、計算機(jī)及分子生物學(xué)學(xué)科發(fā)展的成就又充實了藥物化學(xué)的內(nèi)容，使得它又成為一門新興的極具生氣的朝陽學(xué)科。,,虛擬篩選,慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）,基因組,靶標(biāo),藥物,,兩大研究策略,受體,常見與受體有關(guān)的藥物,常見與受體有關(guān)的藥物,,常見與受體有關(guān)

6、的藥物,酶的活性中心,酶的催化作用,常見與酶有關(guān)的藥物,常見與酶有關(guān)的藥物,鉀離子通道,抗血栓藥,b-受體阻滯劑,ACE抑制劑,鉀通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑,心血管疾病治療藥物,VitD3與1a-OH VitD3的代謝,,病毒侵染與抗病毒藥物作用靶點,肝素、葡聚糖硫酸鹽,,蘇拉明、鎢酸銻、甲酸磷、疊氮胸苷,,無環(huán)鳥苷、羥基丁基嘌呤、羥基丙氧甲基鳥嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷,三氮唑核苷、干擾素、蛋白酶抑制劑,,干擾素,,DNA,傳統(tǒng)

7、的新藥研究與開發(fā)的模式,現(xiàn)代的新藥開發(fā)與研究的內(nèi)容,“藥物化學(xué)”是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。,,第一章　緒論,創(chuàng)新藥物研究,新藥研究的發(fā)現(xiàn)階段,創(chuàng)新思想新藥設(shè)計化學(xué)合成（植物來源、抗生素…）　　工藝專利構(gòu)效關(guān)系研究活性篩選藥物靶點尋找生物信息學(xué)……… ……… ………發(fā)明階段（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）獲得自主

8、知識產(chǎn)權(quán)（化合物專利）,,第一章　緒論,藥效學(xué)試驗　　用途專利藥理學(xué)試驗毒理學(xué)試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定制劑研究　　處方專利穩(wěn)定性研究……………… …… …發(fā)展階段批準(zhǔn)與市場,醫(yī)藥：全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要支柱產(chǎn)業(yè),我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍面臨十分嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)！,,第一章　緒論,為了開發(fā)一個具有發(fā)展前途的新的活性物質(zhì)，平均要實驗10000個合成或天然化合物，耗資數(shù)億美元。開發(fā)新藥成為一項科學(xué)技術(shù)含量極高的十分艱難的任務(wù)?，F(xiàn)代新藥設(shè)計大致可分為基

9、于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計（mechanism based drug design）和基于藥物作用靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（structure based drug design）。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)有已知的藥物作用靶點有480多個，其中受體占45%、酶占28%，但由于這些靶點的三維結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性，特別是眾多的受體是跨膜蛋白和糖蛋白，其三維結(jié)構(gòu)清楚的不多，從而使新藥的合理設(shè)計受到限制。,,第一章　緒論,,,,,化合物,新藥,5 億美元，10～15年

10、,,第一章　緒論,Nature Biotechnology, 2001,已知治療性藥物靶標(biāo)的分類,,第一章　緒論,發(fā)現(xiàn)藥物新靶標(biāo)是產(chǎn)生“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物的源頭,藥物靶標(biāo),藥物靶標(biāo): 藥物作用的靶分子,,第二章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,人民衛(wèi)生出版社,第二章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs,,第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 sed

11、ative-hypnotics,鎮(zhèn)靜藥：可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧的藥物。催眠藥：能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物。兩者并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起睡眠。,簡 介,分 類,苯并二氮?類：地西泮，奧沙西泮，等巴比妥類：苯巴比妥，硫噴妥鈉，等非苯二氮氮?類GABAA受體激動劑：唑吡坦，等,一、苯并二氮?類藥物,結(jié)構(gòu)特點：苯

12、二氮?體系－苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核,作用機(jī)制：當(dāng)苯二氮?類藥物占據(jù)苯二氮?受體時，則GABA就更易打開Cl通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。,一、苯并二氮?類藥物,代表藥物：地西泮－偶然獲得的創(chuàng)新藥物,苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮? 地西泮diazepam （Roche的目標(biāo)化合物） （反應(yīng)

13、的主要產(chǎn)物無活性） （反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性） （結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的水解特點：1，2位的酰胺鍵和4，5位的亞胺鍵，在酸性條件下兩者都容易發(fā)生水解開環(huán)反應(yīng)；4，5位開環(huán)是可逆性反應(yīng)，在酸性情況下水解開環(huán)，中性和堿性情況下脫水閉環(huán)。在胃酸作用下，4，5位水解開環(huán)，開環(huán)化合物進(jìn)入弱堿性的腸道，又閉環(huán)形成原藥。因此，4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度。,,,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的體內(nèi)代謝過程

14、C-3位羥基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，繼而C-3位羥基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均為活性代謝物，且副作用小，半衰期較短，適宜于老年人和肝腎功能不良者使用，已廣泛用于臨床。,,奧沙西泮oxazepam,替馬西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,一、苯并二氮?類藥物,地西泮的合成,,一、苯并二氮?類藥物,其他本類藥物,,,,,,,flurazepam,lo

15、razepam,nitrazepam,flunitrazepam,brotizolam,triazolam,,estazolam,,alprazolam,一、苯并二氮?類藥物,構(gòu)效關(guān)系,,以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用；1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，活性大大增強(qiáng)。,七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需結(jié)構(gòu)；3位的一個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5雙鏈被飽和或駢入四氫唑環(huán)，增加鎮(zhèn)靜和抗抑

16、郁作用。,5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其他基團(tuán)替代，活性降低；在苯基2位引入吸電子基團(tuán)，如氟，可明顯增強(qiáng)活性。,引入吸電子基團(tuán)，如硝基，可使水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，可明顯增強(qiáng)活性；當(dāng)A環(huán)被其他芳雜環(huán)，如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性。,二、巴比妥類藥物,結(jié)構(gòu)特點：環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代,二、巴比妥類藥物,臨床常用巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥物：,,,,,,,,,barbital,phenobar

17、bital,amobarbital,cyclobarbital,secobarbital,pentobarbital,hexobarbital,thiopental sodium,長時效,中時效,超短時效,短時效,二、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、單內(nèi)酰亞胺、雙內(nèi)酰亞胺和三內(nèi)酰亞胺之間的平衡,,巴比妥酸 單內(nèi)酰亞胺 雙內(nèi)酰亞胺 三內(nèi)酰亞胺,二、巴比妥類藥物,

18、理化性質(zhì)：酸性：互變異構(gòu)烯醇式呈現(xiàn)弱酸性，可溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液中生成鈉鹽。,,二、巴比妥類藥物,理化性質(zhì)：水解性：酰脲結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效 不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。 須制成粉針劑，臨用時溶解。,,二、巴比妥類藥物,作用機(jī)制：作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程，通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能；使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降； 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用。臨床應(yīng)用：催眠藥；

19、治療癲癇大發(fā)作。,二、巴比妥類藥物,合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法,二、巴比妥類藥物,構(gòu)效關(guān)系：巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個氫被取代后才呈現(xiàn)活性。,二、巴比妥類藥物,構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)取代 成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度,二、巴比妥類藥物,構(gòu)效關(guān)系：5位基團(tuán)不同取代生成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)（1）解離常數(shù)（2）

20、脂水分配系數(shù)作用時間長短----藥物的體內(nèi)代謝速度,二、巴比妥類藥物,藥物的分子和離子形式：藥物應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用,二、巴比妥類藥物,解離度與藥效的關(guān)系：在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度影響 進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響 鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢,二、巴比妥類藥物,巴比妥酸無活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障 進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa

21、 未解離百分率巴比妥酸 4.12 0.05苯巴比妥酸 3.75 0.02,二、巴比妥類藥物,分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用：Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,二、巴比妥類藥物,藥物作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達(dá)作用

22、部位溶于水 在體液中轉(zhuǎn)運 溶于脂 透過細(xì)胞膜,二、巴比妥類藥物,脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,非水相常用正辛醇,二、巴比妥類藥物,代謝與藥物持續(xù)作用時間：易代謝：藥物作用時間短 不易代謝：藥物作用時間長5位取代基的氧化：巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長由于不易被氧化而重吸收,二、巴比妥類藥物,代謝與藥物持續(xù)作用時間

23、：5位取代基為支鏈或不飽和烴時，代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,咪唑并吡啶類：唑吡坦 zolpidem第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 常用酒石酸鹽選擇性地與苯二氮??1受體亞型結(jié)合 與?2 、?3受體亞型親和力很差在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性,,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,咪唑并吡啶類：扎

24、來普隆 zaleplon苯二氮??1受體完全激動劑鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑副作用較小，沒有精神依賴性,,,三、非苯二氮?類GABAA受體激動劑,吡咯酮類：佐匹克隆 zopiclone苯二氮??1受體選擇性激動劑無成癮性和耐受性“第三代催眠藥”,,,,,第二節(jié)　抗癲癇藥 Antiepileptics,癲癇病理,大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生

25、陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀具有突發(fā)性、暫時性和反復(fù)發(fā)作的特點。,癲癇的分類,大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài),抗癲癇藥物分類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)： 環(huán)內(nèi)酰脲類 苯并二氮?類 二苯并氮雜?類 GABA衍生物 脂肪羧酸類 其他類,一、環(huán)內(nèi)酰脲類,結(jié)構(gòu)類型：,一、環(huán)內(nèi)酰脲類,苯妥英鈉　Phenytoin Sodium大倫丁鈉（Dilantin Sodium）

26、治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 但對小發(fā)作無效,,一、環(huán)內(nèi)酰脲類,合成路線：,一、環(huán)內(nèi)酰脲類,鈉鹽具有吸濕性空氣中 易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 pKa 3.9，6.35 ),吸濕性和酸性：,一、環(huán)內(nèi)酰脲類,水解 （環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）,水解性：,一、環(huán)內(nèi)酰脲類,主要被肝微粒體酶代謝 具有

27、“飽和代謝動力學(xué)”的特點 如果用量過大或短時內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出主要代謝產(chǎn)物為無活性的5-(4-羥苯)-5-苯乙內(nèi)酰脲 與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外,體內(nèi)代謝：,二、苯并二氮?類,鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮作用抗驚厥作用，用于控制各種癲癇如氯硝西泮、氯巴占等,,氯硝西泮 氯巴占

28、clonazepam clobazam,三、二苯并氮雜?類,卡馬西平　Carbamazepine2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜?類化合物 二個苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系 具有尿素的結(jié)構(gòu),三、二苯并氮雜?類,合成路線：,三、二苯并氮雜?類,體內(nèi)代謝：初級代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性,三、二苯并氮雜?類,從胃

29、腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作 作用機(jī)理與Phenytoin Sodium相似,臨床作用：,三、二苯并氮雜?類,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine Oxcarbozepine的耐受性更好,相關(guān)藥物：,四、GABA衍生物,從GABA的結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計而成的與GABA神經(jīng)能有關(guān)的藥物。,,,,普洛加胺 加巴噴丁

30、 氨己烯酸progabide gabapentin vigabatrin,四、GABA衍生物,Progabide的結(jié)構(gòu)特點：,,四、GABA衍生物,,由一個活性藥物（原藥）和一個可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥 通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥,載體聯(lián)結(jié)前藥,四、GABA衍生物,二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外

31、被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用,GABA,前藥的作用,四、GABA衍生物,作用于GABA受體發(fā)揮作用對癲癇、痙攣狀態(tài)和運動失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速,藥理學(xué)作用,五、脂肪羧酸類,丙戊酸 丙戊酸鈉 丙戊酰胺,六、其他結(jié)構(gòu)類藥物,非氨酯 拉莫三嗪 felbamate

32、lamotrigine,,,90,,第三節(jié)　抗精神失常藥 Antipsychotic Drugs,抗精神失常藥是用來治療精神疾病的一類藥物。 主要包括：抗精神病(精神分裂癥)藥（Antipsychotic drugs）抗焦慮藥 (Antianxiety drugs) 抗抑郁藥 (Antidepressant drugs) 抗躁狂藥 (Antimanic drugs),92,藥物特點,具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用 抗

33、精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對抗和治療作用 長期應(yīng)用一般無成癮性,93,作用機(jī)制,病因：精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）神經(jīng)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，多巴胺過多或多巴胺受體過敏。,本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能 。,94,化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,吩噻嗪類 噻噸類（硫雜蒽類） 丁酰苯類 二苯氮?類其他類,一、吩噻嗪類,1. 發(fā)現(xiàn)和發(fā)展,鹽酸氯丙嗪,異丙嗪（非那根）,96,母核

34、+ 側(cè)鏈,氯丙嗪的合成路線,97,還原性,苯并噻嗪母環(huán)，易氧化,注射液 在日光作用下 變質(zhì)，pH值下降 部分病人 用藥后發(fā)生 嚴(yán)重的光化毒反應(yīng),98,光化毒反應(yīng),99,體內(nèi)代謝,在肝臟經(jīng) 微粒體藥物代謝酶 氧化 體內(nèi)代謝極 復(fù)雜 在尿中存在20多種代謝物可檢測的代謝物有100多種 硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等,100,代謝過程,側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化,101,臨床應(yīng)用,多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)

35、治療精神分裂癥和狂躁癥 亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)與運動功能有關(guān)，因此抗精神病藥可能損害運動功能，產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)。以類帕金森癥最為常見，表現(xiàn)為震顫、麻痹、呼吸吞咽困難、靜坐不能，動作怪異等。,102,2位的氯原子的作用,引起 分子 不對稱性 抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核 失去氯 無抗精神病作用,103,吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系,氯丙嗪指數(shù),13.69.83

36、7.27.8,R1=CF3>Cl>COCH3>H>OH,其他同類藥物,利用其側(cè)鏈的羥基與長鏈的脂肪酸成酯，改變其脂溶性，可以延長其作用時間。制成供注射的長效藥物，維持1～3周，特別使用于拒服藥物、服藥不合作以及需長期治療的患者。,R 藥 名

37、 -COC6H13 奮乃靜庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奮乃靜癸酸酯(Perphenazine Decanoate),長效抗精神病藥物——前藥,氟奮乃靜(Fluphenazine),在奮乃靜的結(jié)構(gòu)改造中，以-CF3置換結(jié)構(gòu)中的

38、-Cl得到活性更強(qiáng)的氟奮乃靜,R 藥 名 -COC6H13 氟奮乃靜庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19

39、氟奮乃靜癸酸酯(Fluphenazine Decanoate),二、噻噸類（硫雜蒽類）,抗精神病: Z＞E；抗組胺作用： E＞ Z,具有與氯丙嗪相同的側(cè)鏈，但其抗精神病作用較后者弱而鎮(zhèn)靜催眠作用較氯丙嗪強(qiáng)，并有較強(qiáng)的抗抑郁癥和抗焦慮作用(Z:E＝7:1)?！?臨床上氯普噻噸用于治療伴有抑郁和焦慮癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥等。,氯普噻噸(泰爾登),,哌替啶 pethidine 鎮(zhèn)痛藥,,,鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng),鎮(zhèn)痛作用減弱

40、，中樞抑制作用加強(qiáng),三、丁酰苯類,氟哌啶醇（Haloperidol）,鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂癥，重癥精神?。挥绣F體外系的副作用及致畸作用；作用時間短，可將其制成癸酸酯，每月注射一次。,,其他同類藥物,,,五、二苯并二氮?類,非典型抗精神病藥物，其作用機(jī)制是拮抗5-羥色胺（5-HT）受體，錐體外系副反應(yīng)較輕。主要代表藥物有氯氮平。,X=NH 二苯并二氮?類X=O 二苯并氧氮?類X=S

41、 二苯并硫氮雜?類,113,氯氮平　Clozapine,屬二苯并二氮?類抗精神病藥 三環(huán)母核不在同一平面 使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限,114,作用,廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng) 臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕 對其他藥物治療無效的病人也可能有效,115,作用靶點,可以增高多巴胺的更新率同于其他抗精神病藥 但阻斷多巴胺受體的作用弱,116,治療毒性,在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性

42、,117,藥物代謝,口服吸收好，肝臟首過代謝 生物利用度50% 在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝 代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出,118,clozapine結(jié)構(gòu)改造后的藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,119,構(gòu)效關(guān)系,集中在2，5，8位 的 取代得到一系列常用 藥物,120,研究目標(biāo),分開 抗精神病作用與錐體外系副作用 Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不

43、發(fā)生遲發(fā)性運動障礙,121,非經(jīng)典的抗精神病藥,利培酮,奧氮平,122,,第四節(jié)　抗抑郁藥 Antidepressants,123,抑郁癥：情感活性發(fā)生障礙的精神失常，表現(xiàn)為情感活性過分低落，且常有強(qiáng)烈的自殺傾向。臨床癥狀：情緒改變、認(rèn)知改變、意志與行為改變、軀體癥狀。WHO估計全球3.4億人患抑郁癥，預(yù)計到2020年將是危害人類健康的第二大病癥。原因：20%去甲腎上腺素缺乏，20% 5-HT缺乏，60%原

44、因不明。,抑郁癥屬精神病,124,按作用機(jī)制分類：去甲腎上腺素重攝取抑制劑（Norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）單胺氧化酶抑制劑（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）非典型抗抑郁藥,125,一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑

45、郁藥）,發(fā)現(xiàn)過程：,126,臨床應(yīng)用：抗抑郁和抗膽堿能作用較強(qiáng)，鎮(zhèn)靜作用較弱，適宜治療內(nèi)源性的抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥及更年期抑郁癥等。,127,吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物－地昔帕明（desipramine），都能進(jìn)入BBB。丙咪嗪起效較慢；地昔帕明，是一個強(qiáng)效的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)，目前已經(jīng)單獨成藥。,128,Metabolic route of imipramine,,129

46、,,,130,作用,本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿,131,,,,,,二、5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑,非三環(huán)類抗抑郁藥外消旋體,抑制神經(jīng)細(xì)胞對5-HT的重攝取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性強(qiáng)，副作用明顯低于三環(huán)類。,132,,,,,,代謝,肝臟中代謝，腎臟中消除；二者藥理活性相當(dāng)，t1/2=30h；都是臨床上常用抗抑郁藥物。,133,立體結(jié)構(gòu)和代謝,含手性

47、碳原子用外消旋體， S體的活性較強(qiáng) 本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除 在體內(nèi)S體的代謝消除較慢,134,作用與機(jī)制,選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 用于抗抑郁，選擇性強(qiáng) 與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng) 較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性,135,,,,,,其他5-HT重攝取抑制劑,,第五節(jié) 鎮(zhèn)痛藥 An

48、algesics,137,疼痛概述,疼痛：多種疾病的常見癥狀之一。分類：快痛（銳痛）和慢痛（鈍痛）。病理生理意義：疼痛是直接作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的對應(yīng)，也是一種保護(hù)性警覺功能；但劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，而且常伴隨情緒、心血管、呼吸等異常，甚至休克。,138,是指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性地緩解或消除痛覺的阿片樣鎮(zhèn)痛劑（Opioid agents）。 鎮(zhèn)痛藥可以減輕由疼痛引起的不愉快情緒，如恐懼、緊張、焦慮、不安等

49、，但并不影響意識，也不干擾神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，其中大部分為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（Narcotic analgesics）。,鎮(zhèn) 痛 藥,139,鎮(zhèn)痛藥的分類,按來源分為：嗎啡生物堿類（嗎啡及其衍生物）、半合成和全合成鎮(zhèn)痛藥三大類。按機(jī)理分為：阿片受體激動劑、混合的激動－拮抗劑（阿片受體部分激動劑）、阿片受體拮抗劑。,140,受體的激動和拮抗,受體激動劑為對受體有親和力和內(nèi)在活性的藥物，能夠與受體形成藥物－受體復(fù)合物并激活受體產(chǎn)生效應(yīng)。

50、受體拮抗劑：與受體有較強(qiáng)的親和力，但是無內(nèi)在活性，本身不引起生理效應(yīng)，卻能阻斷激動劑與受體結(jié)合的藥物。,141,阿片受體分型及其效應(yīng) m、k、d、? m ：顯著鎮(zhèn)痛，抑制呼吸，縮瞳，欣快和成癮 k ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜，略煩躁 d ：鎮(zhèn)痛，抑制呼吸強(qiáng)，降壓，欣快 ? ：致幻，擴(kuò)瞳，煩躁不安,阿片受體拮抗劑和拮抗性鎮(zhèn)痛藥,拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)阿片樣激動劑的藥理作用。,具有拮抗-激動雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥。,142,,一、嗎啡及其衍

51、生物,罌粟，是鴉片、嗎啡、海洛英的原植物。,143,阿片成分,嗎 啡10 %,可待因0.5 %,蒂巴因0.2 %,罌粟堿1.0 %,那可丁6.0 %,144,天然嗎啡具有左旋光性，由5個環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/E環(huán)呈順式，C5,C6,C14上的氫與D環(huán)順勢，分子中有5個手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。嗎啡的鎮(zhèn)痛活性與其立體結(jié)構(gòu)嚴(yán)格相關(guān)，僅(-)-嗎啡有活性。,鹽酸

52、嗎啡 Morphine hydrochloride,145,嗎啡的性質(zhì)：,（1） 化學(xué)性質(zhì) 嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有酚羥基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈堿性； －酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽,146,,（2） 穩(wěn)定性 a. 3位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中，受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡)和N-氧化嗎啡。,147,,b. 嗎啡的穩(wěn)定性受pH和溫度影

53、響 pH=4最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化; 嗎啡注射液，pH=3-5，充入氮氣，加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑。,148,,嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡－－多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。,,149,嗎啡口服后在胃腸道吸收，但肝臟中的首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，常皮下注射使用。為m阿片受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。

54、不良反應(yīng)較多，成癮性強(qiáng)，濫用危害極大。需按國家頒布的《麻醉藥品管理條例》管理。,150,阿片受體的興奮效應(yīng),? 脊髓以上水平 ++縮小 減少 ++ ++++ ? 脊髓水平 ++縮小 減少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 + - - - + 煩躁不安+ ? - - 散大 -

55、 -致幻 煩躁不安++,151,結(jié)構(gòu)改造,克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用,152,嗎啡分子的結(jié)構(gòu)修飾,153,C3-OH的改造,可待因具左旋光性。在阿片中含量較低，主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基，性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，需避光保存?？纱驗槿鮩激動劑，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/20，是臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥，有中度成癮性。,可待因（ Codeine ）,154,C6-OH的改造,155,

56、將嗎啡的N-CH3 用其他烷基、鏈烯烴或芳烴基取代，其中鎮(zhèn)痛活性最強(qiáng)的是N-β- 苯乙基去甲嗎啡（ N-β- phenylthylnormophine），鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)14倍左右。,將嗎啡的N-CH3 用烯丙基取代，得到烯丙嗎啡（Nalorphine），具有激動-拮抗雙重作用，作為拮抗劑可以拮抗嗎啡的全部生理作用，單獨作為鎮(zhèn)痛藥，幾乎無成癮性，但它在鎮(zhèn)痛劑量時有嚴(yán)重的焦慮、致幻等精神癥狀，不能用于臨床。,17位結(jié)構(gòu)修飾,156,羥嗎啡

57、酮的衍生物納洛酮（Naloxone）及納曲酮（Naltrexone）為阿片受體的純拮抗劑，小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，臨床上用作嗎啡類藥物中毒的解救藥，也可以用作研究阿片受體的工具藥。,7，8位雙鍵的改造,157,嗎啡類藥物的構(gòu)效關(guān)系,158,二、合成鎮(zhèn)痛藥,1. 哌啶類2. 氨基酮類3. 苯嗎喃類4. 其他合成鎮(zhèn)痛藥物,,159,合成鎮(zhèn)痛藥分類,開鏈,苯基吡啶,嗎啡烴,嗎啡喃,160,鹽酸哌替啶 Pethidine Hydroc

58、hloride雖為酯類藥物，但由于4-苯基的空間位阻，水溶液短時間煮沸不致水解。,1. 哌啶類,161,又名度冷丁(Dolantin),是典型的阿片m受體激動劑，鎮(zhèn)痛活性弱于嗎啡（1/10），起效快，維持時間短，但成癮性也弱，呼吸抑制較小，不良反應(yīng)較少，口服效果比嗎啡好。臨床上用于外傷性疼痛和平滑肌痙攣，分娩時鎮(zhèn)痛及癌癥患者晚期緩解疼痛，臨床上應(yīng)用廣泛。,臨床應(yīng)用,162,哌替啶進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造：,N-取代基對活性影響不大,,163,

59、將羰基和氧交換：,活性增強(qiáng)，短時作用但代謝產(chǎn)物有毒，只能外用。,強(qiáng)效短時，鎮(zhèn)痛活性強(qiáng)于嗎啡，成癮性弱。,將O換成N：,164,,短效脂溶性藥物，用量小，副作用小,速效強(qiáng)效麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，時間短,165,,2.氨基酮類（開鏈類）,,,芴,166,m受體激動劑，左旋體鎮(zhèn)痛活性大于右旋體（約20倍）,臨床用其外消旋體。鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)，并可鎮(zhèn)咳，可口服。中毒劑量與有效劑量相當(dāng)，有強(qiáng)烈的呼吸抑制。成癮性較小。作戒毒藥物，對顯著，戒

60、斷癥狀控制療效脫毒治療成功率高。,,鹽酸美沙酮（Methadone Hydrochloride）化學(xué)名：6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽,167,其他開鏈的鎮(zhèn)痛藥物,鹽酸右丙氧酚(達(dá)爾豐)是μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用比較弱，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用，成癮性小，適用于中度和輕度疼痛；左旋體用作鎮(zhèn)咳藥物。右嗎拉胺緩解重度疼痛，同時具有鎮(zhèn)咳作用。,168,3. 苯嗎喃類（嗎啡喃類）,6,7-苯并嗎喃,弱鎮(zhèn)痛,美他佐辛,169,嗎啡結(jié)構(gòu)中

61、去掉4, 5-醚鍵后稱為嗎啡喃，結(jié)構(gòu)與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。 說明嗎啡E環(huán)對活性無影響 。,170,非那佐辛 氟痛新 Phenazocine fluopentazocine,成癮性小，減輕中度至重度疼痛。,地佐辛 Dezocine,171,噴他佐辛（ Pentazocine）,混合的激動－拮抗劑,作用于k受體，小劑量時，鎮(zhèn)痛作用好，大劑量時，輕度拮抗嗎啡的作用，是一個混合的激動

62、-拮抗劑；鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/3，哌替啶的3倍，成癮性極小，稱為“非麻醉性鎮(zhèn)痛藥”。,172,4. 其他鎮(zhèn)痛藥,173,鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象,噴他佐辛,哌替啶,嗎啡,美沙酮,174,Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征,平坦的芳環(huán) 堿性中心 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu) 烴基突出于平面的前方。,175,三點結(jié)合的受體圖象,陰離子部位,方向合適的空穴，與哌啶環(huán)相適應(yīng),堿性中心，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上,有哌啶或類

63、似于哌啶的空間結(jié)構(gòu),而烴基突出于平面的前方,平坦的結(jié)構(gòu),平坦的芳環(huán),,第六節(jié) 神經(jīng)退行性疾病治療藥物 drugs for neurodegeneration disease,一、抗帕金森病藥 antiparkinsonism agents,又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病，主要癥狀是受累肢體自主運動時肌肉震顫不止，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運動障礙，并伴有知覺、識別和記憶障礙，是中老年人的常見病。,破壞

64、了DA和乙酰膽堿之間的平衡，最終表現(xiàn)為DA的功能減弱，乙酰膽堿的功能相對亢進(jìn)，從而引起一系列的帕金森病的癥狀。,抗帕金森病藥物分類,根據(jù)作用機(jī)制：擬多巴胺藥（dopamine analogs）外周脫羧酶抑制劑（peripheral decarboxylase inhibitors）多巴胺受體激動劑（dopamine receptor agonists）多巴胺加強(qiáng)劑（dopamine-potentiating agents）和其他

65、藥物,1.擬多巴胺藥,左旋多巴 levodopa,,左旋多巴乙酯（LDEE）,,1.擬多巴胺藥,,,大部分代謝為DA，主要代謝產(chǎn)物有3，4-二羥基苯乙酸和3-甲氧基-4-羥基苯乙酸，還有小部分經(jīng)β-羥化酶轉(zhuǎn)化為NE或腎上腺素。,1.擬多巴胺藥,作用和副作用：,廣泛用于治療各類型帕金森病患者，無論年齡、性別差異和病程長短均適用；安全范圍小，僅有1%~3%的原形藥物能通過血腦屏障進(jìn)入中樞轉(zhuǎn)化為DA而發(fā)揮作用，外周不良反應(yīng)多，主要有

66、惡心、嘔吐、食欲減退等胃腸道反應(yīng)。,2.外周脫羧酶抑制劑,外周脫羧酶抑制劑不易進(jìn)入中樞，可抑制外周多巴胺脫羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循環(huán)中的levodopa的量增加5~10倍，促使DA進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。與levodopa合用，既可減少levodopa的用量，又可降低levodopa對心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。,,卡比多巴

67、 芐絲肼 carbidopa benserazide,3.多巴胺受體激動劑,多巴胺受體激動劑能選擇性地激動多巴胺受體，特別是選擇性地激動D2受體，從而發(fā)揮作用。,,,,,,,溴隱亭 培高利特

68、 阿撲嗎啡bromocriptine pergolide apomorphine,羅匹尼羅 普拉克素 吡貝地爾 ropinirole