藥物化學(xué)第二

1、第二章　中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,主講：王靜,中樞神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)的血腦屏障,,,,,基本要求 掌握:1、地西泮、異戊巴比妥的結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)。2、地西泮的水解與代謝。4、巴比妥類的作用特點、合成路線。5、苯二氮卓類的構(gòu)效關(guān)系。,2012年統(tǒng)計：世界大概有30%至50%的人口患有失眠，造成短期性失眠的因素包括：發(fā)生重要事件（失業(yè)，失戀，壓力）不舒服的睡眠環(huán)境更換了睡眠環(huán)境工作時間經(jīng)常調(diào)動急性疾病,第一節(jié)　鎮(zhèn)靜催眠藥,鎮(zhèn)靜藥

2、：引起安靜或思睡狀態(tài)的藥物催眠藥：引起類似正常睡眠的藥物。兩類藥物無明顯的區(qū)別，產(chǎn)生的作用與劑量有關(guān)，統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。長期使用產(chǎn)生耐受性和依賴性。,鎮(zhèn)靜催眠藥,催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系,苯巴比妥的用法,小劑量鎮(zhèn)靜,苯二氮卓類＊＊ 60年代以后巴比妥類＊ 20世紀(jì)初非苯二氮卓類GABAA受體激動劑 90年代其他類,鎮(zhèn)靜催眠藥的分類,,一、苯二氮卓類,苯并庚氧二嗪 （目標(biāo)化合

3、物）,喹唑啉N-氧化物（反應(yīng)的主要產(chǎn)物無活性）,,結(jié)構(gòu)衍變,氯氮卓（利眠寧） （反應(yīng)的副產(chǎn)物有活性）60年代用于臨床；不良反應(yīng)低于巴比妥類；味苦。,地西泮 Diazepam（結(jié)構(gòu)簡化產(chǎn)物）活性高，毒性低，合成簡單。,,（一）結(jié)構(gòu)特征,具有一個苯環(huán)和一個七元亞胺-內(nèi)酰胺環(huán)駢合的苯二氮卓類母核。,,,（二）代表藥物,化學(xué)名；1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮

4、雜卓-2-酮,1、結(jié)構(gòu)與命名,1,5,7,9,地西泮　Diazepam,,,,,1，3-二氫-2H-卓酮,定位氫（指示氫）,置于環(huán)系前表示環(huán)上飽和元素的位置 可指示主要功能基,,2、理化性質(zhì),具有內(nèi)酰胺及亞胺的結(jié)構(gòu)：易水解，水解產(chǎn)物呈黃色。具有生物堿反應(yīng)：加碘化鉍鉀試液，生成橙紅色沉淀。,,地西泮的水解反應(yīng)＊,4、5位的開環(huán)為可逆性水解，在酸性條件下開環(huán)，在中性和堿性條件下閉環(huán)，不影響藥物的生物利用度。,黃色,3、作用機制,與苯二

5、氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、催眠、肌肉松馳和抗驚厥作用。藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，GABA就更易打開Cl離子通道，促進(jìn)Cl離子內(nèi)流，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。,GABA受體-氯離子通道復(fù)合物模型,,GABAA受體α亞基苯二氮卓為GABAA受體激動劑。,4、地西泮的體內(nèi)代謝＊,,,活性代謝產(chǎn)物，催眠作用較弱，半衰較短，適于老人和肝腎功能不良的患者,5、地西泮的合成,,很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性 C-3為手性中心，具旋

6、光性作用：右旋體> 左旋體,奧沙西泮（去甲羥安定）,氟西泮,勞拉西泮,7位、2’位引入吸電子取代基，活性增強。,1位引入更長的碳鏈，延長作用時間。,硝西泮,氟硝西泮,三唑侖,1，2位有強的吸電子基團（三唑環(huán)），水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。,,增強與受體的親和力； 代謝穩(wěn)定性；藥物生理活性,【三唑侖】按一類麻醉藥管理（別名迷昏藥、蒙汗藥）， 強力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5m

7、g，可與酒精類同服，致眠效果大概持續(xù)六個小時以上。無任何味道， 4片壓碎后溶于飲料或食品中，十 分鐘起效。,艾司唑侖,阿普唑侖,,噻唑環(huán)置換苯環(huán),依替唑侖,溴替唑侖,2位的氧可被硫置換（夸西泮）4，5位并入含氮雜環(huán)，作用增強（美沙唑侖）,夸西泮,（三）苯并二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系,,1、2位和4、5位可駢入雜環(huán)，增加其穩(wěn)定性和活性,巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年 用于臨床數(shù)百種巴比妥類化合物被

8、合成和研究，現(xiàn)用于臨床的僅10多種。,二、巴比妥類,長時,巴比妥　Barbital,苯巴比妥　Phenobarbital,分類,中時,異戊巴比妥　Amobarbital,環(huán)己烯巴比妥　Cyclobarbital,,短時,司可巴比妥　Secobarbital,戊巴比妥　Pentobarbital,,,超短時,硫噴妥鈉　Thiopental Sodium,己鎖巴比妥　Hexobarbital,（一）代表藥物,化學(xué)名：5-乙基-5

9、-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H,3H,5H）-嘧啶三酮,,1、結(jié)構(gòu)與命名,5,1,3,異戊巴比妥　Amobarbital,添加氫,,2,4,6-（1H,3H,5H）-嘧啶三酮,,,,添加氫的定義,在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫中的一個 由定位號和H，加上圓括號 緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面,結(jié)構(gòu)特點,環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代,脲,丙二?；?2、理化性質(zhì),呈弱酸性：pKa為7.8。

10、水中極微溶解，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解。,異戊巴比妥鈉,內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺醇,水解性,內(nèi)酰亞胺結(jié)構(gòu)，其鈉鹽水溶液放置易水解。為避免注射劑水解失效 不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌。 須制成粉針劑，臨用時溶解。,,特殊定性反應(yīng),,（1）本品碳酸鈉溶液中加入過量的硝酸銀試液，可生成白色的不溶的二銀鹽沉淀。,,,（2）與吡啶和硫酸銅試液作用，生成紫色的絡(luò)合物。,該試劑與含硫的巴比妥，顯綠色。,（二）作用機制,巴比妥類藥物作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)

11、的突觸傳遞過程，阻斷腦干的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥作用。,強化或延長了GABA的作用，不影響其釋放或代謝。,在肝臟代謝： 5位取代基上氧化和環(huán)的水解: 成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物 排出體外,（三）巴比妥藥物在體內(nèi)代謝,（四）藥物類型,巴比妥類藥雖有共同的結(jié)構(gòu)特征，但屬結(jié)構(gòu)非特異性藥物。5位取代基不同，作用強弱、起效時間快慢和作用時間長短不同。,作用時間長短藥物的體內(nèi)代謝速度 作用強

12、弱和快慢藥物的理化性質(zhì),（五）藥物在體內(nèi)的作用,當(dāng)5位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環(huán)，則因不易被氧化而難以在腎臟排除，作用時間較長。,1、作用的持續(xù)時間,當(dāng)5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝容易，易被排除，故鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短。,,2、作用強弱和起效快慢,,,,與藥物的物理性質(zhì)密切相關(guān)--解離常數(shù)pKa--脂水分配系數(shù),,,,（1）解離常數(shù),藥物以分子的形式透過細(xì)胞膜，以離子的形式發(fā)生作用。,巴比妥酸和苯巴比妥酸：無鎮(zhèn)靜作

13、用（5位C上分別有兩個和一個氫)，生理條件下99%解離，不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障）,苯巴比妥和已瑣巴比妥未解離的分子態(tài)分別為50%和90.91%，易發(fā)揮中樞作用，已瑣巴比妥更快。,常用的巴比妥類藥物的pKa和未解離百分率,（2）脂水分配系數(shù),脂溶性和水溶性的相對大小,P = C0/Cw,非水相（正辛醇）/水相,藥物必須有適當(dāng)?shù)闹峙湎禂?shù),藥物具有親水性才能在體液中轉(zhuǎn)運，具有親脂性才能透過血腦屏障，到達(dá)作用部位。C5的兩個取代烴基，碳

14、原子總數(shù)為4-8最好，具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用；碳數(shù)超過8時，作用產(chǎn)生過強，會出現(xiàn)驚厥作用。,在氮原子上引入甲基（已索巴比妥、海索巴比妥），可降低酸性和增加脂溶性，起效快；如兩個氮上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。,如將C-2的氧原子以硫原子替代:脂溶性增加，起效快。,硫噴妥鈉,（六）構(gòu)效關(guān)系,R2以甲基取代起效快,以硫取代起效快,若R（R1）=H則無活性，應(yīng)有2-5碳鏈取代，或有一為苯環(huán)取代，R、R1的總碳數(shù)為4-8最好。,,,,,（七）

15、巴比妥類藥物的合成通法,先引入大基團還是小基團？,,異戊巴比妥的合成,,,三、非苯二氮卓類GABAA受體激動劑,選擇性作用于GABAA受體（苯二氮卓受體） ω1受體亞型，對ω2和ω3親和力低，對外周苯二氮卓受體無親和力，選擇性高。,,,咪唑并吡啶類,唑吡坦　第一個上市的該類藥物,阿吡坦,,阿吡坦與唑吡坦的比較,代謝途徑不同。 唑吡坦為ω1受體的完全激動劑，阿吡坦為ω1受體的部分激動劑。唑吡坦內(nèi)在活性高，阿吡坦內(nèi)在活性低。唑吡坦為

16、鎮(zhèn)靜催眠藥，阿吡坦為抗焦慮藥。,,,造成差異的原因：甲基變成了丙基，理化性質(zhì)發(fā)生了很大變化，藥物進(jìn)入靶器官的速度和分布量改變。導(dǎo)致藥物到達(dá)受體的濃度低，在不同時期內(nèi)產(chǎn)生不同影響。,其它藥物,吡唑酮類：佐匹克隆：1987年上市。ω1受體的選擇性激動劑，無成癮性和耐受性 。,吡唑并嘧啶類扎來普?。?999年上市。 ω1受體的完全激動劑，副作用小，無精神依賴性。,酒石酸唑吡坦　ZolpidemTartrate,選擇性與苯二氮卓ω1受體