藥物化學 10

1、藥物化學,第二十六講,吉林大學藥學院藥物化學教研室,吉林大學藥學院藥物化學教研室,第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,3,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最大的藥物之一，大多都具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用，少數(shù)藥物僅有解熱、鎮(zhèn)痛作用，而無抗炎作用。,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,4,自1971年英國的John Vane發(fā)現(xiàn)了環(huán)氧化酶-1（COX-1），闡明了抗炎藥的作用機制以來，開發(fā)出許多解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥，目前已有百余種藥物上市，

2、全世界每天約有3000萬人使用這類藥物來緩解疼痛。其中，非甾體抗炎藥是抗風濕病的一線藥物。,解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥,5,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥 antipyretic analgesics,解熱鎮(zhèn)痛藥,6,解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制,解熱作用,作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，同時還可抑制前列腺素的合成與釋放, 使升高的體溫調(diào)節(jié)降至正常。,使發(fā)熱病人的體溫恢復正常對正常人體溫無明顯影響,解熱鎮(zhèn)痛藥,7,鎮(zhèn)痛作用,該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛

3、藥嗎啡類不同，它僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。,解熱鎮(zhèn)痛藥,8,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類,解熱鎮(zhèn)痛藥,9,1.1 水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥,發(fā)展史,植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一。 早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉

4、和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。,解熱鎮(zhèn)痛藥,10,解熱鎮(zhèn)痛藥,11,,1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥物用于臨床。 水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關注的重點。,水楊酸鈉,解熱鎮(zhèn)痛藥,12,水楊酸,,,,,,水楊酰胺,雙水楊酸酯,貝諾酯,,解熱鎮(zhèn)痛藥,13,1886年，水楊酸

5、苯酯被合成并用于臨床。 1859年Gilm首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser應用于臨床，改名為阿司匹林（asprin），至今已有100多年的歷史。,水楊酸苯酯,乙酰水楊酸,阿司匹林,,解熱鎮(zhèn)痛藥,14,1,2,5,二氟尼柳,水楊酸膽堿,抗炎活性比aspirin強4倍。,salicylic acid和膽堿成鹽后，加速salicylic acid的吸收，口服后血藥濃度在10min內(nèi)達峰。,解熱鎮(zhèn)

6、痛藥,15,阿司匹林鋁,賴氨匹林,aspirin的鹽類衍生物，在胃內(nèi)不分解，因此對胃無刺激。,對胃刺激小，水溶性好，可制成注射劑，起效快。,解熱鎮(zhèn)痛藥,16,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物,解熱鎮(zhèn)痛藥,17,結(jié)構(gòu)和命名,2－（乙酰氧基）苯甲酸,2-(acetyloxy)benzoic acid,1,2,,解熱鎮(zhèn)痛藥,18,理化性質(zhì),,aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應，析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣。,aspirin的水溶液

7、加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應，呈紫堇色。,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,19,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,20,體內(nèi)代謝,,,,,,,,,,,,,水楊酰甘氨酸,,OH,解熱鎮(zhèn)痛藥,21,合成路線,,＋,H＋,70℃-75℃,,解熱鎮(zhèn)痛藥,22,＋,,乙酰水楊酸酐,可引起過敏反應。其含量不超過0.003%（W/W）時則無影響。,解熱鎮(zhèn)痛藥,23,,,,乙酸苯酯,乙酰水楊酸苯酯,aspirin,生成的副產(chǎn)物均不溶于碳酸鈉，藥典規(guī)定應檢查碳酸鈉中不溶物。,解熱鎮(zhèn)痛藥

8、,24,臨床用途,1、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎,2、具有強效的抗血小板聚集作用,3、預防結(jié)腸癌,解熱鎮(zhèn)痛藥,25,副作用：,可引起胃腸道出血或潰瘍,本品對消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制備過程中引入或貯存過程分解產(chǎn)生的水楊酸雜質(zhì)也會增加對胃腸道的刺激；另一方面aspirin還可以抑制對胃粘膜具有保護作用的前列腺素的合成，所以長期使用本品時，會引起消化道出血。,解熱鎮(zhèn)痛藥,26,水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關系,水楊酸陰離

9、子是活性必要結(jié)構(gòu)；酸性降低，保持鎮(zhèn)痛活性，抗炎活性降低。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。,羧基與羥基處于鄰位時有活性；而處于間、對位時活性消失。,解熱鎮(zhèn)痛藥,27,1.2 苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,發(fā)展史,苯胺,乙酰苯胺（1886）,,被稱為退熱冰。但后來發(fā)現(xiàn)其毒性太大，特別是高劑量，可導致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸，故在臨床上已不用。,解熱鎮(zhèn)痛藥,28,非那西丁（1887）,它對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。

10、但后來發(fā)現(xiàn)phenacetin對腎有持續(xù)性的毒性并可導致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，而被各國陸續(xù)廢棄使用。,對乙酰氨基酚（1893）,臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才發(fā)現(xiàn)它是phenacetin和acetanilide的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當，但無抗炎作用。,解熱鎮(zhèn)痛藥,29,代表藥物,解熱鎮(zhèn)痛藥,30,結(jié)構(gòu)和命名,N-（4-

11、羥基苯基）乙酰胺,N-(4-hydroxyphenyl)acetamide,,解熱鎮(zhèn)痛藥,31,理化性質(zhì),穩(wěn)定性,解熱鎮(zhèn)痛藥,32,水解、氧化反應,溶解在乙醇中呈橙紅色或棕色。酸性及堿性均能促進水解反應，故制劑及保存都要注意。,解熱鎮(zhèn)痛藥,33,鑒別反應,1、paracetamol水溶液+三氯化鐵,,紫色,2、,解熱鎮(zhèn)痛藥,34,解熱鎮(zhèn)痛藥,3、,35,合成路線,解熱鎮(zhèn)痛藥,36,體內(nèi)代謝,解熱鎮(zhèn)痛藥,藥物化學,第二十七講,主講教師：孫

12、薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　學時：56,38,第二節(jié) 非甾體抗炎藥 nonsteroidal anti-inflammatory agents,非甾體抗炎藥,39,非甾體抗炎藥,炎癥 機體對感染的一種防御機制 ★主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等。,40,非甾體抗炎藥,甾體抗炎藥,41,炎癥的發(fā)生相當復雜，一般認為是當細胞膜受到某種炎性刺激時，導致細胞膜功能紊亂，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細胞內(nèi)膜磷脂上

13、的花生四烯酸（AA）部分轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過環(huán)氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）兩條途徑進行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質(zhì)，從而導致炎癥的發(fā)生。,phospholipids,,PLA2,Arachidonic Acid,,,5-LO,COX,PGs,LTs,炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機制,,甾體抗炎藥,,非甾體抗炎藥,非甾體抗炎藥,42,,非甾體抗炎藥的分類,非甾體抗炎藥,,,芳基

14、丙酸類：布洛芬、萘普生,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,43,2.1 吡唑酮類非甾體抗炎藥,發(fā)展史,,氨替比林（1884）,氨基比林,安乃近,,保泰松（1946）,羥布宗（1961）,非甾體抗炎藥,44,保泰松的構(gòu)效關系,,,,,非甾體抗炎藥,,,,,45,代表藥物,非甾體抗炎藥,46,結(jié)構(gòu)和命名,4

15、-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione,4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮,1,2,3,4,5,,非甾體抗炎藥,47,理化性質(zhì),1.酸性,非甾體抗炎藥,3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系。3，5位的二羰基增強4-位的氫原子酸性，這歸因于存在如下共振式：,,48,2.鑒別反應,oxyphenbutazone與冰醋酸

16、及鹽酸共熱，水解生成4-羥基氫化偶氮苯，隨即轉(zhuǎn)位重排，生成2,4-二氨基聯(lián)苯酚和對-羥基鄰氨基苯胺。均與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽，再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀。,,非甾體抗炎藥,49,體內(nèi)代謝,非甾體抗炎藥,50,非甾體抗炎藥的分類,非甾體抗炎藥,,,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,,,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,芳基丙酸類：布洛芬、

17、萘普生,51,2.2 鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥,,,生物電子等排原理,水楊酸,甲芬那酸,非甾體抗炎藥,52,傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展★不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”★在很多方面存在相似性 ☆分子大小、分子形狀（鍵角、雜化度） ☆構(gòu)象、電子分布 ☆脂水分配系數(shù)、pKa ☆化學反應活性和氫鍵形成能力等,非甾體抗炎藥,53,代表藥物,非甾體抗炎藥,54,結(jié)構(gòu)和命名,2-[(2,3-dimethylphe

18、nyl)amino]benzoic acid,2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸,,1,2,1,2,3,非甾體抗炎藥,55,理化性質(zhì),1、其氯仿溶液在紫外燈下呈強烈的綠色熒光；2、其硫酸溶液與重鉻酸鉀反應顯深藍色，隨即變?yōu)樽鼐G色。,非甾體抗炎藥,56,構(gòu)效關系,1、苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸的非共平面結(jié)構(gòu)更適合與受體結(jié)合；2、N以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置換，活性降低；3、將-NH2移到間、對位，與水楊酸的結(jié)構(gòu)

19、相似性降低，活性消失。,,非甾體抗炎藥,57,非甾體抗炎藥,58,非甾體抗炎藥的分類,非甾體抗炎藥,,,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,,,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,芳基丙酸類：布洛芬、萘普生,59,2.3 吲哚乙酸類非甾體抗炎藥,非甾體抗炎藥,60,結(jié)構(gòu)和命名,,2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸,1

20、-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acetic acid,非甾體抗炎藥,61,理化性質(zhì),1、酸性,,2、水解反應,,非甾體抗炎藥,62,5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,對氯苯甲酸,,5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚,所得到水解產(chǎn)物均可以被氧化成有色物質(zhì)。,CH3,非甾體抗炎藥,63,3、鑒別反應,A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻酸鉀+硫酸

21、,,紫色,B、indomethacin + 亞硝酸鈉 + HCl,,綠色,,黃色,非甾體抗炎藥,64,體內(nèi)代謝,,,,非甾體抗炎藥,65,合成路線,對甲氧基苯肼,乙醛縮對甲氧基苯肼,N-對氯苯甲酰對甲氧基苯肼,非甾體抗炎藥,66,臨床用途,indomethacin是一個強力的鎮(zhèn)痛消炎藥，臨床上用于治療風濕性和類風濕性關節(jié)炎。,非甾體抗炎藥,藥物化學,第二十八講,主講教師：孫薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　學時：56,68,非

22、甾體抗炎藥的分類,非甾體抗炎藥,,,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,,,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,芳基丙酸類：布洛芬、萘普生,69,2.4 芳基丙酸類非甾體抗炎藥,,4-異丁基苯乙酸,4-異丁基-α-甲基苯乙酸,布替布芬,布 洛 芬 抗炎作用↑，毒性↓,是這類藥物中首先應用于臨床的，但大劑量服用可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。,抗炎作用與布

23、洛芬相似，而致潰瘍作用較輕。,非甾體抗炎藥,70,代表藥物,又名異丁苯丙酸,α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetic acid,結(jié)構(gòu)與命名,2-(4-異丁基苯基)丙酸,布洛芬（ibuprofen ）,α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸,,2,1,3,,非甾體抗炎藥,71,理化性質(zhì),*,1、含有手性C， 用外消旋體。,2、有酸性,,非甾體抗炎藥,72,體內(nèi)代謝,,,,1、在體內(nèi)，R-異構(gòu)體可

24、以轉(zhuǎn)化為S-異構(gòu)體。,2、發(fā)生氧化代謝：→ 醇 → 酸,非甾體抗炎藥,73,合成路線,,Darzens反應：醛或酮在堿催化下，與α-鹵代酸酯生成α，β-環(huán)氧酸酯的反應。,非甾體抗炎藥,74,α，β-不飽和環(huán)氧酸酯是極其重要的有機合成中間體，可經(jīng)水解，脫羧，轉(zhuǎn)變成比原有反應物醛或酮多一個碳原子的醛或酮。,,,非甾體抗炎藥,75,芳基丙酸類非甾體抗炎藥的構(gòu)效關系,,,S構(gòu)型；引入甲基或乙基,非共平面間位F或Cl取代，活性增強,對位可以

25、取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等,非甾體抗炎藥,76,萘普生(naproxen),結(jié)構(gòu)與命名,,（αS）-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneacetic acid,（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸,,2,1,3,4,5,6,7,8,非甾體抗炎藥,77,理化性質(zhì),1、含1個手性碳，臨床上使用S（+）；2、具有酸性。,*,,非甾體抗炎藥,78,,構(gòu)效關系,,1、-OCH3：（1）移至其他位置，活性降低；

26、 （2）以小的親脂性基團Cl, CH3, F2CHO等取代，活性保留； （3）以較大基團取代，活性降低。2、-COOH：以-OH,-CHO,-C0-等取代，抗炎活性 保留。,,非甾體抗炎藥,79,非甾體抗炎藥的分類,非甾體抗炎藥,,,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,,,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯

27、并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,芳基丙酸類：布洛芬、萘普生,80,雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium),結(jié)構(gòu)與命名,2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉,sodium 2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneacetic acid,2.5 苯乙酸類非甾體抗炎藥,,非甾體抗炎藥,81,非甾體抗炎藥的分類,非甾體抗炎藥,,,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類

28、：甲芬那酸,3,,,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,芳基丙酸類：布洛芬、萘普生,82,吡羅昔康(piroxicam),結(jié)構(gòu)與命名,炎痛昔康,2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-

29、dioxide,2,1,3,4,4H-1，4-噻嗪,2H-1，2-噻嗪,非甾體抗炎藥,83,理化性質(zhì),1、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應，顯玫瑰紅色,,非甾體抗炎藥,84,2.7 昔布類非甾體抗炎藥,NSAIDs是臨床上應用最廣泛的一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的藥物，主要用于治療風濕性、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等炎癥免疫性疾病。但因其可以抑制環(huán)氧化酶（COX），從而抑制炎癥部位PGs生物合成的同時，又對具有粘

30、膜保護作用的生理性PGs產(chǎn)生抑制，所以長期服用可能導致胃腸道副作用，嚴重時會引發(fā)胃腸道并發(fā)癥等，嚴重地阻礙了這類藥物的發(fā)展。,非甾體抗炎藥,85,昔布類非甾體抗炎藥,后來，人們發(fā)現(xiàn)COX至少存在兩種異構(gòu)體 COX-1和COX-2,抑制COX-2產(chǎn)生抗炎作用,抑制COX-1產(chǎn)生副作用,選擇性COX-2抑制劑,非甾體抗炎藥,86,COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu),非甾體抗炎藥,87,COX-2的開口比COX-1的開口稍寬一

31、些,非甾體抗炎藥,88,塞來昔布（Celebrex）,塞利昔布,西樂葆,Celecoxib,4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺,4-[-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl）-1H-pyrazol-1-yl]benzenesulfonamide,,4,1,1,2,3,4,5,非甾體抗炎藥,89,體內(nèi)代謝,,,非甾體抗炎藥,90,解熱鎮(zhèn)痛藥的分類,解熱鎮(zhèn)痛藥,91,

32、炎癥的發(fā)生相當復雜，一般認為是當細胞膜受到某種炎性刺激時，導致細胞膜功能紊亂，磷脂酶A2（PLA2)被激活，催化水解細胞內(nèi)膜磷脂上的花生四烯酸（AA）部分轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過環(huán)氧化酶（COX）和5-脂氧酶（5-LO）兩條途徑進行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素（PGS）和白三烯（LTs）等炎癥介質(zhì)，從而導致炎癥的發(fā)生。,phospholipids,,PLA2,Arachidonic Acid,,,5-LO,COX,PGs,L

33、Ts,炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機制,,甾體抗炎藥,,非甾體抗炎藥,非甾體抗炎藥,92,非甾體抗炎藥的分類,非甾體抗炎藥,,,5,,,吡唑酮類：羥布宗,1,,,2,,,鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸,3,,,苯乙酸類：雙氯芬酸鈉,4,,,6,1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康,吲哚乙酸類：吲哚美辛,芳基丙酸類：布洛芬、萘普生,93,2.7 昔布類非甾體抗炎藥,NSAIDs是臨床上應用最廣泛的一類具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用的藥物，主要用于治療風濕性、