藥化利尿藥與降血糖藥

1、利尿藥與降血糖藥物Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs,.2.,從磺酰胺類(lèi)的化合物發(fā)展而來(lái) --磺胺類(lèi)利尿藥 --磺胺類(lèi)降血糖藥物,氫氯噻嗪 甲苯磺丁脲,.3.,§1. 口服降血糖藥 Oral Hypoglycemic Drugs,糖尿?。―iabetes Mellitus）：胰島素分泌不足或作用降低導(dǎo)致的碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，以慢性高血

2、糖為主要表現(xiàn)的一組綜合征。嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒并發(fā)急性感染、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、腎臟和視網(wǎng)膜等微血管病變及神經(jīng)病變.“三多一少”:多尿、多飲、多食，消瘦,.4.,糖尿病分類(lèi),1980年WHO將糖尿病分為：I型糖尿病（原發(fā)性糖尿?。?–胰島素依賴(lài)型糖尿?。↖nsulin dependent diabetes mellitus）II型糖尿病（90%) –非胰島素依賴(lài)型糖尿病NIDDM 約90%以上的糖尿病人屬N

3、IDDM主要治療手段：口服降糖藥,,.5.,胰島素分泌不足,,,,,糖利用障礙,組織蛋白分解↑,脂肪動(dòng)員↑,糖氧化分解↓,,,血糖↑,,,能量不足,糖尿,饑餓感,高滲性利尿,,,,,多尿,多食,,體重減輕,,,脫水,,多飲,,脂肪分解↑,,酮體生成↑,,酮血癥,,,,,酮尿,昏迷,酸中毒,口渴,.6.,.7.,口服降糖藥的作用機(jī)制,①改變營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的吸收②增加胰島素分泌量和速度③抑制肝糖產(chǎn)生④增加胰島素敏感性⑤增加非胰島

4、素介導(dǎo)的糖代謝,.8.,口服降血糖藥,磺酰脲類(lèi)（Sulfonylureas）： 甲苯磺丁脲、格列本脲 雙胍類(lèi)（Biguanides）： 二甲雙胍、苯乙雙胍 α-葡萄糖苷酶抑制劑： 阿卡波糖,.9.,1.酰脲類(lèi),發(fā) 現(xiàn)1942年，Janbon等用磺胺異丙基噻二唑治療傷寒?。↖PTD），病人出現(xiàn)低血糖反應(yīng)1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作為降糖藥使用因骨髓抑制及

5、肝毒性而停用,.10.,同類(lèi)藥物,第一代 P349,氯磺丙脲 醋磺己脲 妥拉磺脲,特點(diǎn)：具苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu) 苯環(huán)及脲基末端帶有不同取代基 –導(dǎo)致藥物的作用強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間存在差別代謝方式是苯環(huán)上磺酰基對(duì)位的氧化,.11.,氯磺丙脲的對(duì)位Cl 不易代謝失活，t1/2較長(zhǎng),Acetohexamide對(duì)位羰基在肝臟被還原成仲醇 –使降糖作用增強(qiáng)2.5倍，作用時(shí)

6、間延長(zhǎng),Tolazamide二步氧化成羧酸失活 –代謝中間體羥基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，作用時(shí)間較長(zhǎng),,,.12.,第二代： 70s 降糖作用更好、副作用更少，因而用量較小結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯環(huán)上磺?；膶?duì)位引入較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)代謝：脂環(huán)氧化羥基化失活,格列齊特 格列波脲 格列本脲,.13.,格列本脲（Glibenclamide）代謝特點(diǎn)P351,代謝產(chǎn)

7、物（環(huán)己環(huán)） –反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲 代謝產(chǎn)物仍有生物活性 –腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致低血糖，尤其老年患者要慎用,.14.,新一代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥,第三代：格列美脲Glimepiride 特別適用于對(duì)其它磺酰脲類(lèi)失效的糖尿病人降糖效果與格列本脲相似，用量較小，更安全,.15.,甲苯磺丁脲 Tolbutamide P347,化學(xué)名：4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯

8、磺酰胺 ，又稱(chēng)甲磺丁脲理化性質(zhì)：酸性（磺酰脲結(jié)構(gòu)），可溶于NaOH溶液鑒定：P328 脲在酸性液中受熱易水解→對(duì)甲苯磺酰胺↓ → 用NaOH溶液加熱： –產(chǎn)生正丁胺（臭味）,,,,,Na,.16.,作用機(jī)制：刺激胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島素的清除 特異性地抑制胰島β細(xì)胞上的K＋ -ATP通道，使其關(guān)閉，β細(xì)胞去極化，鉀通道關(guān)閉，K＋停止內(nèi)流，鈣通道打開(kāi)，Ca2+內(nèi)流，從而促進(jìn)胰島素分泌 .長(zhǎng)期使用能改善外周組

9、織胰島素敏感性 增加胰島素受體數(shù)量； 增加胰島素與其受體的結(jié)合.減少肝糖產(chǎn)生 增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)； 增加糖原合成酶的活性.,.17.,代謝：與血漿蛋白結(jié)合，在肝臟氧化而失活；主要由腎臟排出. －－肝、腎功能不良者忌用作用：用于治療輕中度II型糖尿病–尤其是老年糖尿病人降糖作用較弱，但安全有效 – 罕有急性毒性作用.,.18.,符合格列本脲的描述是（

10、 ）A. 含磺酰脲結(jié)構(gòu)，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液B. 結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C. 屬第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥D. 為長(zhǎng)效磺酰脲類(lèi)口服降糖藥E. 在體內(nèi)不經(jīng)代謝，以原形排泄,√,√,√,√,ABCD,.19.,下列有關(guān)甲苯磺丁脲的敘述不正確的是A. 結(jié)構(gòu)中含磺酰脲，具酸性，可溶于氫氧化鈉溶液，因此可采用酸堿滴定法進(jìn)行含量測(cè)定B. 結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解C. 可抑制?

11、-葡萄糖苷酶D. 可刺激胰島素分泌E. 可減少肝臟對(duì)胰島素的清除下列有關(guān)磺酰脲類(lèi)口服降糖藥的敘述，不正確的是 A. 可水解生成磺酰胺類(lèi) B. 結(jié)構(gòu)中的磺酰脲具有酸性 C. 第二代較第一代降糖作用更好、副作用更少，因而用量較少 D. 第一代與第二代的體內(nèi)代謝方式相同 E. 第二代苯環(huán)上磺?；鶎?duì)位引入了較大結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈,√,C,√,D,.20.,鹽酸二甲雙胍 P352Metformin Hydrochlo

12、ride,化學(xué)名： 1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamidehydrochloride） 又名甲福明結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雙胍母核；連接不同側(cè)鏈理化性質(zhì)： 1. 酸堿性:強(qiáng)堿性（pKa12.4） ，高于一般脂肪胺；鹽酸鹽1%水溶液的pH為6.68 ，呈近中性 2. 鑒別：顯氯化物的鑒別反應(yīng)＿加10%Na3 (NO)Fe(CN)6-K3Fe(CN)6-10%NaO

13、H溶液，呈紅色檢查：雙氰胺（原料）檢查,,.21.,降糖機(jī)制：非促進(jìn)胰島素的分泌，不同于與磺酰脲類(lèi)增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用 代 謝：吸收快，t1/2短（1.5~2.8h），幾乎全部以原形由尿排出；很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合腎功能損害者禁用；老年人慎用 作用特點(diǎn)：Metformin的降糖作用弱于Phenformin 副作用小，使用安全，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖；部分人有輕度胃腸反應(yīng)應(yīng)用：肥胖伴胰島素

14、抵抗的II型糖尿病首選,.22.,下列與Metformin Hydrochloride不符的敘述是具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性 水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng) 可促進(jìn)胰島素分泌 增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用 肝臟代謝少，主要以原形由尿排出,√,C,.23.,§2.利尿藥Diuretics,利尿藥常作為抗高血壓用藥降低血容量 –排鈉利水長(zhǎng)期服用利尿藥后，使β2受體密度下降40％， –使交感神經(jīng)所產(chǎn)生的血管收縮作

15、用的敏感性降低 –原發(fā)性高血壓患者的腎上腺β2受體可達(dá)正常人的2倍間接使細(xì)胞內(nèi)Na+降低 –阻止高血壓患者的鈉、鈣交換倒流——調(diào)節(jié)血壓,.24.,原尿生成示意圖原尿180L，Na+600g終尿1-2L，Na+3~5g,,.25.,作用機(jī)理：直接影響 – 影響K+、Na+、Cl -等各種電解質(zhì)的濃度和組成比例間接影響 – 作用于某些酶和受體 – 導(dǎo)致尿量增加 – 腎臟加快對(duì)尿的排

16、泄,.26.,利尿藥分類(lèi),根據(jù)作用機(jī)制分：（1）滲透性利尿藥：甘露醇、葡萄糖、蔗糖（2）碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺，氫氯噻嗪（3）髓袢升支利尿藥：呋噻米，依他尼酸（4）保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯喋啶根據(jù)結(jié)構(gòu)分類(lèi)：（1) 多羥基化合物：甘露醇、山梨醇（2) 有機(jī)汞類(lèi)化合物：汞撒利（3) 磺酰胺類(lèi)：氫氯噻嗪、呋噻米、乙酰唑胺（4) 含氮環(huán)化合物：氨苯蝶啶（5) 苯氧乙酸類(lèi)化合物：依他尼酸（6) 甾環(huán)類(lèi)化合物：螺

17、內(nèi)酯,.27.,呋噻米Furosemide P358,化學(xué)名：2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰胺)-4-氯苯甲酸 5-(Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino] benzoic acid 又名：速尿，利尿磺胺結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：Cl 和SO2NH理化性質(zhì)：具有酸性，pKa 3.9，酸性比噻嗪類(lèi)強(qiáng)（COOH和磺酰氨基）鑒別反應(yīng)：鈉鹽水溶液，加CuSO4試液生成綠色銅

18、鹽沉淀 可水解后，重氮化偶合,,5,.28.,作用機(jī)理：完全無(wú)碳酸酐酶的抑制作用，為5-磺酰胺取代鄰氨基苯甲酸的衍生物作用腎臟髓質(zhì)升支部位，強(qiáng)抑制重吸收也影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管,.29.,代謝：大多以原形排泄，僅有少量的代謝物 –多發(fā)生在呋喃環(huán)上作用特點(diǎn)：促NaCl排泄作用為噻嗪類(lèi)利尿藥的8到10倍。作用時(shí)間較短（6~8h）不但有排Na+和Cl-的作用而且還有排K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用

19、.應(yīng)用：能有效治療心因性水腫、肝硬化引起的腹水、腎性浮腫。有溫和的降低血壓的作用。不良反應(yīng)：體液和電解質(zhì)的失衡；高尿酸癥；胃腸道反應(yīng),.30.,發(fā)現(xiàn)：磺胺化合物有利尿作用間位再引入磺酰胺基團(tuán)后 – 排Na+ 和Cl-的作用顯著↑在苯核上引入Cl 和NH2后，可進(jìn)一步增加活性 – 弱的碳酸酐酶抑制劑當(dāng)NH2被?；?，利尿作用增強(qiáng)，當(dāng)以甲酸?；笠馔獾丨h(huán)合成苯并噻二嗪類(lèi),,氫氯噻嗪 Hydrochlo

20、rothiazide P360,化學(xué)名：6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，雙氫克尿塞6-Chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide,.31.,噻嗪類(lèi)利尿藥SAR P361,噻嗪類(lèi)利尿藥由雜環(huán)苯并噻二嗪與一個(gè)磺酰胺基組成，一系列的在2, 3, 6 位引入不同基團(tuán)而得。噻嗪類(lèi)也可以看成磺酰胺

21、類(lèi)利尿藥，該類(lèi)藥物是在對(duì)有利尿作用的4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的。,.32.,利尿活性強(qiáng)度與藥物的脂溶性有關(guān)，脂溶性越大則活性越大。 1) 苯并噻嗪環(huán)上的取代基對(duì)利尿作用影響很大?；酋０坊鶠槔蜃饔帽匾鶊F(tuán)，且位于7－療效最好，磺酰胺上H被R取代活性降低?；酋；梢员煌?。2) 6-H被吸電子基團(tuán)CF3 或X 取代，脂溶性↑，利尿作用↑。6-H不被取代或被NH2 取代，活性喪失或弱。3) 6

22、-Cl 須與7-SO2NH2處于鄰位，若變化作用消失4) 3, 4位雙鍵飽和，作用↑，3-親脂性取代基（如R、環(huán)烷基、氯代烷基、芳烷基、SH等）,活性↑ 。5) 2, 3為分別用CH3和XR雙取代時(shí)，活性更大,,,,,.33.,類(lèi)似藥物 P364,喹唑啉酮衍生物有利尿作用，副作用也相同,美托拉宗,喹乙宗,,,.34.,34,理化性質(zhì)：1，酸性：pKa (HA)= 7.0， 9.2，易溶于堿水溶液(NaOH和氨水、有機(jī)堿和正

23、丁胺）* 磺?；奈娮有?yīng)? 思考：pKa (HA)= 7.0， 9.2分別屬于哪一個(gè)結(jié)構(gòu)？,.35.,2，固體穩(wěn)定： r.t.貯存5年，未見(jiàn)顯著降解; △至230℃2hr，僅見(jiàn)顏色略變黃色,其它物理性質(zhì)未有顯著變化 對(duì)日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬3，水解性：t、pH4，鑒別反應(yīng)：(間接鑒定芳伯氨基)水解為芳香胺化合物重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合,,.36.,作用：抑制Na+和Cl -的重吸收

24、 –有輕微的抑制K+和HCO3-的重吸收作用治療：各種水腫及高血壓。不良反應(yīng)：長(zhǎng)期使用可發(fā)生缺鉀（與KCl合用）過(guò)敏反應(yīng)、胃刺激、惡心、電解質(zhì)失衡（如低血鉀、低氯堿中毒）與噻二唑類(lèi)藥物具有交叉過(guò)敏反應(yīng),.37.,乙酰唑胺 Acetazolamide P362,發(fā)現(xiàn)：磺胺的副作用現(xiàn)象： – 凡服用磺胺的動(dòng)物或人的尿中Na+、K+及pH值都比正常高 – 食用過(guò)磺胺的母雞易產(chǎn)軟殼蛋（母雞無(wú)足夠的CaCO3）

25、解釋?zhuān)夯前坊鶊F(tuán)與碳酸離子結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體內(nèi)的碳酸酐酶,.38.,Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍1953 始用于臨床為第一個(gè)非汞利尿劑可口服，使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8~12hr，利尿作用有限不良反應(yīng)發(fā)生代謝性酸中毒–長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑，使尿液更堿化–體液酸性上升作用：目前主要治療青光眼。,.39.,保鉀利尿藥,鹽皮質(zhì)激素的完全拮抗劑—--螺內(nèi)酯 P364Spironolaton

26、e （如醛固酮）有抑制排鉀和重吸收鈉的作用理化性質(zhì)：加硫酸呈紅色（共軛系統(tǒng)增大）；與異煙肼在甲酸中得黃色產(chǎn)物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：孕甾、內(nèi)酯、乙酰硫酯代謝：脫乙酰硫基→坎利酮（有活性）、內(nèi)酯開(kāi)環(huán)（無(wú)活性）,.40.,螺內(nèi)酯和異煙肼在甲酸溶液中反應(yīng)生成可溶性黃色產(chǎn)物，這是因?yàn)槁輧?nèi)酯含有　 結(jié)構(gòu) A. 10位甲基 B. 3位氧代 C. 7位乙酰巰基 D. 17位螺原子

27、 E. 21羧酸,√,.41.,氨苯喋啶屬于哪一類(lèi)利尿藥 A.磺酰胺類(lèi) B.多羥基類(lèi) C.有機(jī)汞類(lèi) D.含氮雜環(huán)類(lèi) E.抗激素類(lèi),√,.42.,在堿性溶液中的分解產(chǎn)物可發(fā)生重氮偶合反應(yīng)的藥物有： A. HydrochlorothiazideB. Acetazolamide C. SpironolatoneD. Furosemide下述哪一種疾病不是

28、利尿藥的適應(yīng)癥 A. 高血壓 B. 青光眼 C. 尿路感染 D. 腦水腫 E. 心力衰竭性水腫配伍選擇： A. TolbutamideB. Glibenclamide C. 兩者均是 D. 兩者均不是1. ?-葡萄糖苷酶抑制劑 （ ）2. 第一代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥（ ）3. 第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥（ ) 4. 主要代謝方式是苯環(huán)上磺?；鶎?duì)位的氧化（