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文檔簡介

1、肺癌最新研究進展,匯報人:張仁鈿PPT制作:胡偉資料收集:胡偉、張仁鈿、費思杰答疑;胡偉、張仁鈿、費思杰,CONTENTS,01.肺癌病癥,02.肺癌治療機理,03.肺癌檢測方法,04.肺癌藥物治療,05.肺癌希望,01.肺癌病癥,(1)局部癥狀 (2)全身癥狀 (3)肺外癥狀 (4)外侵和轉移癥狀,,,,,,,,,,,咳嗽、痰中帶血或咯血、胸痛、胸悶、氣急、聲音嘶啞。,發(fā)熱、消瘦和惡病質

2、。,肺源性骨關節(jié)增生癥、.與腫瘤有關的異位激素分泌異常。,胸膜受侵和/轉移、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、上腔靜脈綜合癥。,02.肺癌治療機理,(1)腫瘤免疫療法分類 (2)腫瘤免疫新興靶點之CD73 (3)腫瘤免疫反應之溶瘤病毒,腫瘤免疫療法分類,03,05,癌癥疫苗(BCG疫苗),溶瘤病毒(如T-vec),04,06,細胞療法(如嵌合抗原受體CAR或細胞受體TCR T細胞治療),靶向CD3的雙特異性抗體(如blinatumomab),01,

3、02,靶向T細胞的免疫調節(jié)藥物(如針對PD-1或CTLA4的單克隆抗體),其他免疫調節(jié)藥物(如Toll樣受體TLR或IFNα/β受體IFNAR1激動劑)。,腫瘤免疫新興靶點之CD73,Targeting the CD73-adenosine axis in immuno-oncology,,,,,,,,,,,在腫瘤微環(huán)境中CD73-腺苷代謝信號通路介導。腺苷可以通過腺苷受體(A2AR)抑制T細胞的免疫殺傷作用,使腫瘤實現(xiàn)免疫逃逸,而CD

4、73則是催化腺苷產生的關鍵酶。,1,CD73上游的CD39可以催化ATP產生腺苷單磷酸(AMP),所產生的AMP被CD73轉化為腺苷,而腺苷會結合下游的腺苷受體(A2AR)。而A2AR通過激活蛋白激酶A和Csk激酶,抑制LCK、MAPK、PKC等一系列與免疫激活相關的信號通路,從而發(fā)揮免疫抑制作用。,2,CD73在腫瘤微環(huán)境的癌細胞、DC細胞、Treg、NK細胞、MDSC、TAM等多種細胞表面均有表達。CD73的表達受到低氧誘導因子-1

5、(HIF-1)、TGF-β、EGFR、AKT、β-catenin等分子的調控,尤以行使轉錄因子功能的HIF-1最為關鍵。,3,臨床前研究證明CD73可以促進腫瘤的免疫逃逸,靶向CD73的藥物(尤其是抗體藥)可以遏制腫瘤發(fā)展轉移,并能與PD-(L)1單抗和/或A2AR抑制劑聯(lián)用產生協(xié)同效應,早起臨床試驗正在進行中。,4,,CD73要點,,,,,,,,,CD73-腺苷信號可以促進腫瘤微環(huán)境的免疫抑制效應,并與多種實體瘤的不良預后密切相關。,

6、CD73是一種表達于免疫細胞、癌細胞表面的核苷酸酶,能夠分解AMP生成腺苷。,CD73抗體有潛力與PD-1/PD-L1單抗、放化療、過繼細胞療法等聯(lián)合使用.。,CD73抗體在臨床前模型顯示積極療效,已有多個項目進入早期臨床研究。,,,腫瘤免疫反應之溶瘤病毒,Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs,溶瘤病毒療法是一種通過病毒選擇性感染腫瘤細胞來殺傷腫瘤的新型腫瘤治療方法。

7、能選擇性感染腫瘤細胞并在腫瘤細胞中復制繼而殺傷腫瘤細胞,并刺激機體產生特異性抗腫瘤免疫反應。,1,主要分為兩大類:一類是天然對于腫瘤細胞具有特異性感染或殺傷能力的病毒,如新城疫病毒;另一類是經(jīng)過人為改造過,對于腫瘤細胞具有特異殺傷能力的病毒,比如腺病毒。,2,溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可以治療對免疫檢查點抑制劑療效甚微的“冷腫瘤”;與 CTLA-4 和 IDO抑制劑組合相比,溶瘤病毒聯(lián)合免疫檢查點抑制劑組合效果更優(yōu)。,3,目前全球有三

8、款藥物成功獲批上市,全球范圍內首個被認可的是 2015年FDA批準的T-vec,我國第一個批準的溶瘤病毒是上海三維(Sunway)生物技術公司研發(fā)的H101基因修飾溶瘤腺病毒。,4,溶瘤病毒抗腫瘤作用機制,(1)腫瘤選擇特異性機制:通過對病毒感染宿主所需的關鍵蛋白進行修飾,降低病毒對正常組織的感染,從而實現(xiàn)病毒對腫瘤細胞的特異性感染,同時病毒只在腫瘤細胞中復制,在正常細胞中不復制,繼而實現(xiàn)對腫瘤的靶向擊殺。,(2)病毒介導的腫瘤殺傷機制

9、:溶瘤病毒成功靶向并感染腫瘤細胞后,病毒以細胞作為加工廠進行大量復制,最終達到裂解腫瘤細胞的目的,腫瘤細胞裂解后釋放的子代病毒又繼續(xù)感染鄰近的腫瘤細胞。,(3)抗腫瘤免疫反應機制:病毒進入機體后會引發(fā)免疫系統(tǒng)的清除,誘導淋巴細胞和抗原遞呈細胞(APCs)浸潤腫瘤感染位點,同時病毒裂解腫瘤細胞后釋放的腫瘤抗原可增強APCs的抗原遞呈能力,從而產生針對腫瘤抗原的特異性免疫反應,最終形成長效的抗腫瘤免疫應答,可有效防止腫瘤的復發(fā)和轉移。,03

10、.肺癌檢測方法,(1)肺癌血液檢測方法 (2)監(jiān)測肺癌患者對療法反應的方法 (3)肺癌風險預估,Electric Field-Induced Release and Measurement Liquid Biopsy_ for Noninvasive Early Lung Cancer Assessment,肺癌檢測方法,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,即電場誘導釋放和測量(EFIRM),對檢測血液中與肺

11、癌相關的兩種表皮生長因子受體(EGFR)突變具有高度敏感性和特異性。相比之下,該平臺相對便宜并且能夠進行高通量測試。,血液檢測方法,這項研究并未提供直接證據(jù)證明檢測個體血漿中的EGFR突變可預測患者患有癌癥。未來的工作將探討在循環(huán)中發(fā)現(xiàn)EGFR突變是否具有任何預測價值。目前,EFIRM液體活檢可能有助于指導無法獲得活組織檢查材料的患者的治療選擇。,監(jiān)測肺癌患者對療法反應的方法,Clinical implications of monit

12、oring nivolumab immunokinetics in non–small cell lung cancer patients,,,,(1)科學家Tasuku Honjo因發(fā)現(xiàn)免疫T細胞蛋白PD-1獲得了2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎,促進了檢查點抑制劑的抗癌療法的開發(fā),而其中一種免疫檢查點抑制劑就是藥物納武單抗。,(3)監(jiān)測藥物納武單抗在患者機體中的持續(xù)效應或許能夠有效幫助抑制患者因療法所產生的副作用,同時還能夠指導患者進

13、行額外的療法來治療相關疾病。,,(2)納武單抗對T細胞的效應通常會在患者服藥后持續(xù)相當長一段時間。即使患者已經(jīng)停止了治療,納武單抗仍然能與患者機體的T細胞結合超過20周時間;此外,納武單抗停止與T細胞結合時的血漿濃度以及所結合的T細胞百分比在不同患者中都是不一樣的。,(4)T細胞所結合的納武單抗的水平以及T細胞增殖的程度反應藥物的療效,肺癌風險預估,Created line of spinal cord neural stem cell

14、s shows diverse promise,,生物標志物(CA125, CEA, CYFRA21-1以及SFTPB等等) 結合吸煙情況以及生物標志物的存在情況建立的整合性預估模型的準確率能夠達到83% 這項研究提供證據(jù)表明通過對血液中的一系列游離的生物標志類蛋白質進行分析,能夠提高癌癥風險預測的準確度,這或許可以由于未來的相關疾病的診斷。,04.肺癌藥物治療,(1)肺癌患者檢測路徑與藥物 (2)諾獎級別癌癥療法上

15、市藥物 (3)國內外最新藥物研究,NSCLC初治患者檢測路徑與藥物,,,,(1)核心驅動基因(EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、KRAS和RET)的檢測,探尋靶向治療的機會。,(2)對于已知核心基因陰性患者,進行PD-L1的檢測,探尋免疫單藥/免疫聯(lián)合化療/免疫聯(lián)合免疫的治療機會,(3)對于PD-L1陰性患者/靶向治療進展患者,進行TMB檢測,探尋chemo-free的治療機會,諾獎級別癌癥療法上市藥物,Bri

16、stol-Myers Squibb Announces Phase 3 CheckMate -331 Study Does Not Meet Primary Endpoint of Overall Survival with Opdivo Versus Chemotherapy in Patients with Previously Treated Relapsed Small Cell Lung Cancer,,,,,,,,,,,,,

17、賽諾菲/再生元的Libtayo(靶點PD-1),百時美施貴寶的Opdivo(靶點PD-1),羅氏的Tecentriq(靶點PD-L1),輝瑞/默克的Bavencio(靶點PD-L1),阿斯利康的Imfinzi(靶點PD-L1),默沙東Keytruda是PD-(L)1領域的絕對霸主,在肺癌治療領域的地位無人能夠撼動。,非鱗狀肺癌免疫治療!羅氏Tecentriq聯(lián)合化療一線治療顯著延長無進展生存期,Roche’s Tecentriq plu

18、s chemotherapy (carboplatin and Abraxane) as an initial treatment helped people with advanced non-squamous non-small cell lung cancer live significantly longer compared to chemotherapy alone,,,,,,,,,,,,,(2)安全性方面,Tecentri

19、q+化療組合的安全性與每個藥物已知的安全性一致,沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。,(4)旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥,通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡,具有治療多種類型腫瘤的潛力。截至目前,Tecentriq已獲全球70多個國家批準。,(3)該研究達到了OS和PFS共同主要終點:在ITT-WT患者群體中,與化療相比,Tecentriq+化療使患者生存時間顯著延長近5個月,同時使患者疾病進展或死亡風險顯著降低36%。,(1)公

20、布PD-L1腫瘤免疫療法Tecentriq一線治療非鱗肺癌的III期臨床研究IMpower130的積極數(shù)據(jù)。,國內PD-(L)1最新進展!信達生物信迪利單抗一線治療鱗狀非小細胞肺癌III期研究完成首例患者給藥,First Patient Dosed in a Phase III Trial of Anti-PD-1 Antibody Sintilimab as First-line Treatment for Patients with

21、 Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer,,,,,,,,,信迪利單抗由信達生物和禮來制藥集團在中國共同合作開發(fā)。,1,PD-1單抗聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療方案治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的首個III期研究。,3,信迪利單抗是一種全人源細胞程序性死亡-1(,PD-1)單克隆抗體,可以與T細胞表面的PD-1受體結合,阻斷其與配體PD-L1之間的結合,使T細胞和自身免疫發(fā)揮正常作用,進而將腫瘤細胞消

22、滅。,2,國家藥品監(jiān)督管理局已于2018年4月16日正式受理由信達生物遞交的信迪利單抗上市申請,并于4月23日將其列入優(yōu)先審評品種,該藥物申請的第一個適應癥為復發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。,4,,04.肺癌希望,(1)改善癌癥療法的治療效率 (2)阻斷癌癥免疫抑制的新方法 (3)干擾癌癥干細胞代謝 (4)治療癌癥新靶標,利用基于量子點的微陣列技術有望改善癌癥療法的治療效率,Assessment of DNA-PKcs ki

23、nase activity by quantum dot–based microarray,(1)能夠幫助篩選有效的酶類抑制劑,而這些酶類抑制劑會幫助修復對放療和抗癌療法產生反應的癌細胞中的DNA損傷,相關研究發(fā)現(xiàn)或能明顯增加癌癥療法的效力。,(2)量子點能充當熒光標簽來評估對DNA損傷產生反應時DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PKcs)中所發(fā)生的改變。 利用量子點作為熒光標記能幫助研究者監(jiān)測抑制劑對酶類活性的影響,而酶活性是在DNA

24、損傷過程中形成的。,(3)抑制酶類對療法誘導的DNA損傷:這項研究的研究人員發(fā)現(xiàn),DNA修復蛋白會促進腫瘤細胞對癌癥療法和放療產生耐受。,(4)對動物研究結果表明:通過小分子抑制DNA-PKcs或能讓不同類型癌癥對化療和放療再次敏感,比如骨肉瘤、乳腺癌、肺癌和結腸癌等。,Science:重大進展!開發(fā)出一種阻斷癌癥免疫抑制的新方法,Structural basis of latent TGF-β1 presentation and ac

25、tivation by GARP on human regulatory T cells,,,,,,,,,,,,,,發(fā)現(xiàn)了抗體是如何阻斷這種蛋白復合物以及它在下游誘導的免疫抑制。這樣的抗體可能用于激活免疫反應來抵抗癌癥患者中的腫瘤細胞,從而觸發(fā)免疫細胞破壞腫瘤。,1,調節(jié)性T細胞(Treg)是免疫抑制細胞,在正常情形下抵抗體內的過度免疫反應來阻止自身免疫疾病。但是在癌癥患者中,它們通過抑制抵抗腫瘤細胞的免疫反應而發(fā)揮著有害的作用。,2,

26、Treg細胞通過產生一種稱為TGF-β的信使蛋白來發(fā)揮它們的作用。這種信使蛋白將抑制性信號傳遞給附近的免疫細胞,特別是那些應當會破壞癌癥患者中腫瘤的免疫細胞。,3,能夠使人們開發(fā)出極具特異性的方法(其中最為顯著的是癌癥免疫療法)來治療與TGF-β或Treg細胞活性發(fā)生變化相關的多種疾病。,4,Cell Metabol:通過靶向作用癌癥干細胞的代謝來成功治療癌癥,Targeting Breast Cancer Stem Cell Stat

27、e Equilibrium through Modulation of Redox Signaling,,癌癥干細胞是導致癌癥復發(fā)和轉移的元兇,研究者通過研究發(fā)現(xiàn),腫瘤中的一小部分細胞,即癌癥干細胞能夠有效促進癌癥生長和擴散,而殺滅這些癌癥干細胞或許就能夠徹底消滅癌癥。,研究者利用了一種用來治療關節(jié)炎的藥物進行研究,這種藥物能阻斷細胞中線粒體的功能,同時其還能控制細胞的葡萄糖水平從而間接阻斷癌細胞利用葡萄糖的路徑,當研究人員對癌癥小鼠進

28、行檢測時他們發(fā)現(xiàn),這種藥物能有效阻斷癌癥干細胞的正常功能。,利用靶向療法時,療法通常僅會在一個特定的時間段內發(fā)揮作用,隨后癌癥就會對療法產生一定耐受性,很多癌細胞耐受性都源于癌癥干細胞的作用,其能夠通過改變形式來躲避靶向療法的殺滅作用。,未來或許能夠將抗干細胞療法與免疫療法相結合,從而利用這種組合型療法來狙殺癌癥干細胞,實現(xiàn)抵御癌癥的目的,從而開發(fā)出有效治療多種類型癌癥的新型療法。,1,3,2,4,Cell:癌癥治療新策略!抑制CDK9

29、可重新激活在表觀遺傳上被癌癥沉默的基因,Targeting CDK9 Reactivates Epigenetically Silenced Genes in Cancer,,周期蛋白依賴性激酶9(CDK9)是一種DNA轉錄調節(jié)因子,抑制CDK9可重新激活在表觀遺傳上被癌癥沉默的基因,能恢復腫瘤抑制基因表達和增強抗癌免疫反應。,除了重新激活腫瘤抑制基因之外,CDK9抑制還能夠在體內誘導對免疫檢查點抑制劑α-PD-1的敏感性。,

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