新藥臨床試驗中的若干問題

1、新藥臨床試驗方案設計中的若干問題,鄭青山中國臨床藥理學與治療學雜志社安徽省藥物臨床評價中心,無對照組設計,I，IV期臨床試驗常采用探索性試驗階段也可采用，確證性試驗一般不用適應證尚不明確時，如抗腫瘤藥不設對照組，僅設2-3個劑量組，分析量效關系因無已知標準參照，故不能確定有效到何種程度（絕對藥效），因此存在缺陷。既能分析量效關系，又有陽性對照和安慰劑對照是理想的設計，但需要足夠例數(shù)，有時難以實施。,陽性對照藥選擇原則,陽性

2、藥的選擇原則應是“公認有效，類同可比”“類同可比”較“同類可比”更有可操作性，尤其是中藥臨床試驗。公認有效應指公認有效的藥物、公認有效的劑量、公認有效的療程。公認有效的劑量是指在陽性藥法定說明書的有效劑量范圍內確定。注意說明書和教科書劑量不一致時的選擇。,幾種臨床優(yōu)效性試驗,試驗藥低劑量和高劑量比較安慰劑與試驗藥比較基礎治療+安慰劑 與 基礎治療+試驗藥比較以上試驗的優(yōu)效標準?不同，例數(shù)估算不同基礎治療不應達到標準治療的效

3、果，應有試驗藥發(fā)揮藥效的空間。,仿制藥與被仿藥作對照的設計,如劑型相同，原則上應作等效性試驗如仿制藥與被仿藥劑型不同，原則上應該用等效性分析，不宜用非劣性和優(yōu)效性試驗，否則說明理由。非劣性試驗與對照組的低側比較，不管高側，有可能優(yōu)于對照組，而仿制藥優(yōu)于被仿藥需說明原因。,非劣性試驗中的對照藥選擇,非劣性試驗因樣本量較小，故最為常見。非劣效標準不宜事后確定。多數(shù)情況為陽性對照藥的15%。對照組有效率很低時，常不宜用非劣性試驗，否則

4、試驗藥療效極低時也可通過檢驗。,藥效指標的合理性等級劃分,又稱有序分類指標目前的新藥試驗例數(shù)，藥效等級劃分用4級最為適當：痊愈（臨控），顯效，進步，無效總有效率=（痊愈+顯效）/觀察數(shù)等級過少不利比出差異，等級過多統(tǒng)計效率下降。等級之下再劃等級，如病情“輕、中、重”下現(xiàn)分析“痊愈、顯效、進步、無效”，每個等級例數(shù)過少，統(tǒng)計效率下降。,藥物耐受性相關因素,職業(yè)與藥物耐受性相關，體力勞動者耐受性好職業(yè)不宜過多劃分，不要重疊男性

5、耐受性常比女性好病重者耐受性比病輕者好兒童較復雜,保守估計原則,新藥結論強調有較高把握，常作保守估計。療效性分析，有效和無效難以確定時，以無效統(tǒng)計安全性分析，可疑的不良事件，可算作不良反應,兩種類型的三組平行設計,三組平行，一個對照，兩個試驗藥，屬高效設計。三組平行，一個對照，試驗藥兩個劑量，與以上不完全相同。因為后者兩個劑量可合并分析不良反應發(fā)生率和有效率。,評分指標變化值問題,中醫(yī)證候評分極為常見評分指標數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)同乘、

6、同除以同一數(shù)，均數(shù)和標準差也同樣變化，統(tǒng)計結果不變。同加同減相同數(shù)字，均數(shù)相應增加，標準差不變，統(tǒng)計結果不變。但是，中醫(yī)證侯打分，治療前常有0，同加上1，以算變化值（無必要）可以，但算變化率不可。合理的評分應能體現(xiàn)敏感性、特異性、定量化要求（不作為半定量數(shù)據(jù)）合理的評分可同時作計量、計數(shù)和等級分析,兩種期中分析,期中分析，有揭盲和不揭盲之分。不揭盲時，可調整病例分配（成段轉移病例），改變入選標準、排除標準等。只做II期，不做I

7、II試驗者，為防預先估算的例數(shù)不夠，可預選多設一些藥物號，在期中分析后，確定是否使用（即增加例數(shù)）。方案中事先規(guī)定可修改的內容,PP和ITT分析結論,PP分析的療效不總是好于ITT分析，例如，如有幾個療效很好者因故脫落，就有可能ITT好于PP分析。因此，可事先定義因治愈而中途退出的病例歸為合格病例。PP和ITT結果不一時，可比性分析應分別作PP集和ITT集比較。在優(yōu)效性檢驗中，一般以ITT集是主要分析集。在非劣效研究中，PP集可

8、能產生偏倚。ITT與PP結論一致時，結果更好。,受試者重復入組問題,同一病人先后兩次入組，間隔時間大于方案規(guī)定的不宜參加臨床試驗的時間，盡管不違反方案，可不可入組。臨床試驗中重復原則指的是合理的病例數(shù)，即在規(guī)定的人群中考察其有效性和安全性。重復入組者客觀上減小了這種人群數(shù)，故第二次入組者作為剔除病例處理。,單個中心病例整體剔除/調整,多中心試驗中，如有一中心，既違反盲法（嗅藥取藥）、又違反隨機和多中心原則（改變對歸照藥劑量），可剔除

9、整個中心的病例，或作為開放組處理，結果供參考。無明顯原因出現(xiàn)某一中心試驗藥與對照藥療效與其他中心相反時，且差異有臨床意義，可根據(jù)情況，確定是否整體剔除。某中心無法和其他中心同步進行試驗時，應及時替補研究單位，或分配至其他中心。,例數(shù)估算與步進法分析,例數(shù)估算時，不能僅估算試驗藥例數(shù)，對照藥例數(shù)也應符合統(tǒng)計學要求。非劣性試驗例數(shù)較少，常被采用。實際分析時，可允許對同一試驗數(shù)據(jù)同時進行非劣性、等效性、優(yōu)效性分析。但需事先確定非劣、等效

10、和優(yōu)效標準。,探索性試驗,試驗目的很重要，如寫成探索性研究，可增加試驗的靈活性，探索內容包括：有效性、安全性、劑量大小、療程長短、適應癥。II期常作探索性試驗，如III期的低劑量已知為有效劑量，也可作進一步劑量探索，因例數(shù)多，有優(yōu)勢?？勺儎┝吭O計在探索性試驗中具有重要意義。雖然ICH E9未提及，但ICH的其他章節(jié)，多次提到可變劑量設計，不完全等同于“平行組設計” ，如多處提及forced titration, optional t

11、itration。,剔除病例與試驗質量,如試驗已做到目標例數(shù)，不宜宣布試驗結束，也不宜將余下病例作為刪除病例處理。一是不符合方案，二是常冒風險，不能保證已入組的病人全部為合格病例。此時導致剔除遠遠大于脫落。終止試驗的病例中，脫落病例應大于剔除病例，剔除病例過多說明試驗質量控制有問題。,搶救藥物的試驗設計,特殊的急救藥物可不設盲如設盲，但緊急破盲程序應簡單，不能耽誤搶救，且事先確定應急方案。急救類藥物，重在挽救生命，用藥前可不考慮肝

12、腎功能等。抗惡性腫瘤的藥物，有時重在考慮療效，不良反應退居其次。,中心間差異問題,當各中心例數(shù)較少時，極易出現(xiàn)中心間差異 痊愈 顯效 進步 無效 總有效率 中心1 A 2 3 3 2 5/10 (50%) B 3 4 3 0

13、7/10 (70%) 中心2 A 3 4 2 1 7/10 (70%) B 2 3 3 2 5/10 (50%)各中心例數(shù)較少時，應正確看待中心間差異,安全性指標的設計與評價,安全性指標的事先估計：基礎實驗和同類藥文獻，設計觀測指標安全性數(shù)據(jù)治療前后同組比較，以及兩組間假設檢

14、驗分析比較，?？煽闯鲒厔葑兓?，雖然結果不寫進使用說明書，但對判斷安全性具有意義。因此，統(tǒng)計報告中作對安全性指標作入組時的可比性分析也有意義。,,鄭青山 研究員，博導 中國臨床藥理學與治療學雜志社 社長 安徽省藥物臨床評價中心 主任 電話: 0553-5738350，13956206891 Email: zhengqs@mail.wh.ah.cn