姚晨講稿新藥臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)報(bào)

1、1,一、目的,全面地、真實(shí)地、客觀地、準(zhǔn)確地報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果。資料的可靠性藥物的安全性、有效性,2,二、原則,用詞準(zhǔn)確、表達(dá)清晰行文規(guī)范、符合要求層次清晰、便于審讀相互銜接、沒(méi)有矛盾排版美觀、圖文并茂,3,三、臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)(ICH E3),首頁(yè)臨床試驗(yàn)報(bào)告簡(jiǎn)介臨床試驗(yàn)報(bào)告目錄術(shù)語(yǔ)的定義及縮略語(yǔ)表倫理學(xué)臨床試驗(yàn)的組織管理,4,前言試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)計(jì)劃研究對(duì)象有效性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)討論與結(jié)論,三、臨床

2、試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)(ICH E3),5,附圖與附表參考文獻(xiàn)附錄,三、臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)(ICH E3),6,四、存在問(wèn)題,標(biāo)題過(guò)于簡(jiǎn)單缺乏背景資料或臨床試驗(yàn)方案對(duì)資料的可靠性缺乏說(shuō)明對(duì)失訪病例缺乏解釋誤用統(tǒng)計(jì)方法，誤解統(tǒng)計(jì)術(shù)語(yǔ)沒(méi)有相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書不提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,7,四、存在問(wèn)題,在判斷藥物的有效性時(shí)未考慮因無(wú)效而退出試驗(yàn)的病例在判斷藥物的安全性時(shí)未考慮因不良事件而退出試驗(yàn)的病例對(duì)藥物的安全性說(shuō)明不全面

3、與其他材料不一致，相互矛盾沒(méi)有參考文獻(xiàn),8,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(1),醫(yī)學(xué) 結(jié)果量化 定性化統(tǒng)計(jì)學(xué),,9,統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性 P 機(jī)會(huì)的大小臨床上的顯著性 生物學(xué)價(jià)值的大小,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(2),10,統(tǒng)計(jì)分析 宏觀 是根據(jù)樣本(很多個(gè)體)作推斷醫(yī)學(xué)實(shí)踐 微觀 是針對(duì)每個(gè)個(gè)體對(duì)癥治療,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(3),

4、11,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(4),統(tǒng)計(jì)結(jié)論 概率性的 對(duì)研究總體作出推斷結(jié)論臨床診斷結(jié)論 經(jīng)驗(yàn)性的 針對(duì)每個(gè)患者作出診斷結(jié)論醫(yī)學(xué)研究結(jié)論 普遍性的 對(duì)一種現(xiàn)象作出判斷,12,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(5),統(tǒng)計(jì)分析 靠的是數(shù)據(jù)、數(shù)學(xué)理論臨床診斷 靠的是直覺(jué)、經(jīng)驗(yàn)、醫(yī)學(xué)理論,13,五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(6),統(tǒng)計(jì)結(jié)論 需要正確的數(shù)據(jù)醫(yī)學(xué)結(jié)論 需要足夠的證據(jù),14,

5、Significant 的本義及假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果的表述,Significant的本義是“有意義的”、“非偶然的”，常用于假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)論中。當(dāng)P ≤?，拒絕H0而接受H1時(shí)，稱H1有“統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”。 對(duì)假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果一般用下列方式表達(dá)：  P ≤?，拒絕H0，接受H1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； P ＞?，不拒絕H0，差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。,15,,? 水準(zhǔn)在假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)論中的意義，就是說(shuō)明按不超越多大誤差為條件作結(jié)論。

6、而不同的?水準(zhǔn)并不影響結(jié)論的具體內(nèi)容 一般習(xí)慣上，將? = 0.05作為常用的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，將? = 0.01作為較高要求的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，將? = 0.001作為更高要求的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。,16,統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論 醫(yī)學(xué)結(jié)論 最后決策 P0.05 無(wú)臨床意義 無(wú)臨床意義 P0.05 有臨床意義 擴(kuò)大樣本數(shù),五、統(tǒng)計(jì)學(xué)與醫(yī)學(xué)(7),17,例1：(統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義，但無(wú)臨床意義),18,(續(xù)例1),19,例2：

7、(統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)意義，但臨床上有意義),研究某藥物對(duì)腦梗塞患者的作用，采用歐洲腦卒中評(píng)分(ESS)， 試驗(yàn)組50例，ESS增加 37.90?29.75； 對(duì)照組50例，ESS增加 28.37?27.91。試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，但兩組經(jīng)t檢驗(yàn)差異不顯著 。,20,(續(xù)例2),研究某藥物對(duì)腦梗塞患者的作用，采用歐洲腦卒中評(píng)分(ESS)，試驗(yàn)組與對(duì)照組各50例。試驗(yàn)組療后比療前ESS增加 37.90?29.75；對(duì)照組ESS增加28

8、.37 ? 27.91。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=1.6520，P=0.1017)。試驗(yàn)組的ESS增加比對(duì)照組多9.35分，有臨床意義。但目前的檢驗(yàn)效能只有37.9％，要達(dá)到90％的檢驗(yàn)效能，估計(jì)各組需193例。,21,六、統(tǒng)計(jì)報(bào)告,6.1 設(shè)計(jì)類型的描述6.2 數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制6.3 基本情況描述6.4 平行組對(duì)照設(shè)計(jì)分析思路6.5 療效評(píng)價(jià)6.6 安全性評(píng)價(jià),22,六、統(tǒng)計(jì)報(bào)告,6.7 參數(shù)估計(jì)6

9、.8 假設(shè)檢驗(yàn)6.9 方差分析6.10 影響療效的因素分析 ----logistic回歸6.11 影響療效快慢的因素分析 ----Cox模型,23,隨機(jī)分組：簡(jiǎn)單隨機(jī)、分層隨機(jī)設(shè)盲水平：雙盲、雙盲雙模擬 單盲、非盲設(shè)計(jì)方法：平行組、交叉設(shè)計(jì)、 析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)??對(duì)

10、照形式：安慰劑對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照 多劑量對(duì)照、空白對(duì)照研究目標(biāo)：優(yōu)效、等效/非劣效,6.1 設(shè)計(jì)類型的描述,24,隨機(jī)的含義,抽樣隨機(jī)。 (代表性) 每一個(gè)符合條件的實(shí)驗(yàn)對(duì)象參加試驗(yàn)的機(jī)會(huì)相同，即總體中每個(gè)個(gè)體有相同的機(jī)會(huì)被抽到樣本中來(lái)。分組隨機(jī)。 (均衡性) 每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象分配到不同處理組的機(jī)會(huì)相同。實(shí)驗(yàn)順序隨機(jī)。 (平衡順序的影響) 每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象先后接受處

11、理的機(jī)會(huì)相同。,25,例3(有關(guān)研究方法的描述),通過(guò)臨床病例對(duì)照研究探索******藥物對(duì)******疾病的療效、劑量、療程和用藥安全性。 ？ 病例對(duì)照研究(Case Control study)采用分層隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究，探索******藥物對(duì)******疾病的療效和安全性。,26,數(shù)據(jù)管理軟件 雙份輸入 邏輯檢查 質(zhì)詢表 盲態(tài)核查 揭盲,6.2 數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制,

12、27,6.3 基本情況描述(1),病例數(shù)、脫落數(shù)、剔除數(shù)的描述。指標(biāo)缺失情況。分析數(shù)據(jù)集(ITT,PP)的描述。,28,采用隨機(jī)、雙盲、平行法將入選的219例患者分為兩組，一組為試驗(yàn)組(108例)，用藥******，一組為對(duì)照組(111例)，用藥******。,例4：(有關(guān)病例的描述),29,本次臨床試驗(yàn)按照設(shè)計(jì)方案，計(jì)劃兩組各觀察100例，考慮到試驗(yàn)中可能有脫落，故各組實(shí)際備藥120份。試驗(yàn)各組隨機(jī)化入組各120例，有16例因

13、病人在試驗(yàn)中途退出，其中試驗(yàn)組脫落6例，對(duì)照組脫落10例，脫落率分別為：5.00％和8.33%。經(jīng)盲態(tài)審核，試驗(yàn)組分別有117和108人符合ITT和PP人群，對(duì)照組分別有116和107人符合ITT和PP人群，具體病例詳見(jiàn)清單。,(續(xù)例4),30,入組病例及安全性、有效性分析人群,31,試驗(yàn)期間脫落病例清單,32,未進(jìn)入ITT、PP人群者清單,33,6.3 基本情況描述(2),各指標(biāo)的基本情況 定量資料：

14、 均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值 定性資料： 各類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽(yáng)性數(shù)) 等級(jí)資料： 各等級(jí)頻數(shù),34,平均年齡：60.4歲 年齡：60.4?7.9歲 年齡：60.4?7.9 (min~max: 34~70)歲病程中位數(shù): M=3.65年 病程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 病

15、程: M ( Q) =3.65 (5.12)年 (min~max: 2月~12年),例5: (定量資料的表達(dá)1),35,例6: (定性資料的表達(dá)1),指 標(biāo) 試驗(yàn)組 對(duì)照組 性別：男 60 40

16、女 55 45 診斷：心理性 65 43 器質(zhì)性 7 7 混合性 43 35,,,,,36,例6: (定性資料的表達(dá)2)

17、,一個(gè)療程治愈率： 對(duì)照組25%；試驗(yàn)組60%。一個(gè)療程治愈率： 對(duì)照組：25%(24/60)； 試驗(yàn)組：60%(18/30)。,37,例7：(等級(jí)資料的表達(dá)),指 標(biāo) 試驗(yàn)組 對(duì)照組 病情：輕 60 58 中

18、 38 40 重 12 10,,,,38,例8 表1、入組病例人口學(xué)特征,39,例9：(定量資料的圖形表達(dá)1),40,試驗(yàn)組,對(duì)照組,例9：(定量資料的圖形表達(dá)2),41,例9：(定量資料的圖形表達(dá)3),42,例9：(定量資料的圖形表達(dá)4),43,6.4 平行組對(duì)照設(shè)計(jì)分析思路

19、(1),試驗(yàn)組：療前 療后 = 差值 同質(zhì)性比較 組間比較對(duì)照組：療前 療后 = 差值,44,6.4 平行組對(duì)照設(shè)計(jì)分析思路(2)(多時(shí)間點(diǎn)觀察),試驗(yàn)組：療前 療后1月 療后2月 療后3月

20、 0 差值1 差值2 差值3 同質(zhì)性 組間 比 較

21、 比較對(duì)照組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2 差值3,,45,同質(zhì)性比較,試驗(yàn)組與對(duì)照組療前各指標(biāo)的同質(zhì)性比較： 定量資料用 t 檢驗(yàn),

22、 定性資料用 ?2 檢驗(yàn), 或確切概率, 等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn)。,46,各指標(biāo)療前與療后的比較,各組各指標(biāo)療前與療后的比較: 定量資料用配對(duì) t 檢驗(yàn) 定性資料用?2 檢驗(yàn),或確切概率 等級(jí)資料用符號(hào)秩和檢驗(yàn),47,各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較,各組各指標(biāo)療前與療后差值的比較: 定量資料t檢驗(yàn) 等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn),48,例8 (平行組試驗(yàn)資料

23、的檢驗(yàn)結(jié)果的表達(dá)1）,49,例8 (平行組試驗(yàn)資料的檢驗(yàn)結(jié)果的表達(dá)2）,50,6.5 療效分析,多等級(jí)療效指標(biāo) 無(wú)效、好轉(zhuǎn)、顯效、接近治愈 Wilcoxon檢驗(yàn)兩等級(jí)療效指標(biāo) 無(wú)效、有效 ?2檢驗(yàn)、Fisher確切概率,51,6.5 療效分析,療效的判斷必須與試驗(yàn)方案一致療效的比較應(yīng)該考慮其他影響因素的干擾 (年齡,性別,病情,病程,中心效應(yīng)等)療效分析應(yīng)包含因病人

24、認(rèn)為無(wú)效而退出試驗(yàn)的病例,52,例9 (有效率的分析）,時(shí)間 組別 病例數(shù) 有效數(shù) 有效率% 確切概率 2周 試驗(yàn)藥 112 35 31.25 0.376 安慰劑 115 29 25.22 4周 試驗(yàn)藥 110

25、 48 43.64 0.000 安慰劑 110 20 18.18 8周 試驗(yàn)藥 106 69 65.09 0.000 安慰劑 102 31 22.83包括因病人認(rèn)為無(wú)效而退出試

26、驗(yàn)的病例數(shù).,53,6.6 安全性分析,詳細(xì)列出各安全性指標(biāo)療前正常但療后異常的情況，并對(duì)其臨床意義作出說(shuō)明，分別比較變化率。詳細(xì)列出不良事件發(fā)生情況，分別比較治療后各時(shí)期不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度。統(tǒng)計(jì)不良事件時(shí)，應(yīng)包含因不良事件而退出試驗(yàn)的病例。,54,例10 (不良反應(yīng)詳情表),編號(hào) 年齡 性別 中心 組別 不良 嚴(yán)重 與試驗(yàn) 出現(xiàn) 消失

27、 反應(yīng) 程度 的關(guān)系 時(shí)間 時(shí)間 48 51 男 1 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開始 2周 49 24 女 2 安慰劑 皮疹 輕 可能無(wú) 開始 3周112 43 女 2 試驗(yàn)藥

28、 嘔吐 中 極可能 1周 停藥后 139 68 男 3 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開始 4周 ……... ……...,55,續(xù)例10 (不良事件發(fā)生率比較),時(shí)間 組別 病例數(shù) 發(fā)生數(shù) 發(fā)生率% 確切概率 2周 安慰劑 112 12 10.71

29、 0.029 試驗(yàn)藥 110 3 2.73 4周 安慰劑 110 8 7.27 0.376 試驗(yàn)藥 104 4 3.85 8周 安慰劑 105

30、 7 6.25 0.338 試驗(yàn)藥 102 3 2.94包括因不良事件而退出試驗(yàn)的病例數(shù).,56,6.7 觀察數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)推斷-參數(shù)估計(jì),參數(shù)估計(jì)： 估計(jì)值，95%CI (可信區(qū)間)例11： 三個(gè)療程后，試驗(yàn)組比對(duì)照組平均降低體重6.25kg(95%CI:4.17~8.27kg)。,57

31、,假設(shè)檢驗(yàn)： 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，P值(確切值)例12: 用藥一個(gè)療程后，試驗(yàn)組的ESS評(píng)分的增加比對(duì)照組平均提高36.5分(95%CI: 18.5~54.5)，經(jīng) t 檢驗(yàn)兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t= 3.26, P=0.0018)。,6.8 觀察數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)推斷-假設(shè)檢驗(yàn),58,6.9 多組比較的方差分析,方差分析：(ANOVA, Fisher’s F test) 整體比較 (F值，P值)

32、 兩兩比較：(multiple comparison) 整體比較有差異后進(jìn)行兩兩比較 (P值) Tukey, SNK, Dunncan, Dunnett, Scheffe, LSD, bonferroni, sidak,59,經(jīng)方差分析，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.28, P=0.0275); 進(jìn)一步作兩兩比較，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與陽(yáng)

33、性對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.859),而與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.008)。,例13 (方差分析),60,,Group Mean?SD 與安慰劑比較 與對(duì)照組比較Placebo 204.3 ? 21.0 Treatment Does 1:2 173.20 ? 20.8 0.043

34、 0.021 Does 1:4 158.21 ? 19.2 0.027 0.038 Does 1:8 112.43 ? 18.7 0.001 0.105Control 121.00 ? 16.2,續(xù)例13,,,,61,例14、（1/2) 治療前后平均每24小時(shí)排尿次數(shù),62,

35、例14 （2/2)平均每24小時(shí)排尿次數(shù)6周相對(duì)0周的變化的協(xié)方差分析結(jié)果,注：均數(shù)及其95%可信區(qū)間采用最小二乘估計(jì)（已按模型調(diào)整）,63,RR, OR, 95%CI 并說(shuō)明誰(shuí)與誰(shuí)比較！ 多因素分析中要說(shuō)明有無(wú)交互作用！,6.10 影響療效的多因素分析--logistic回歸,64,例14 (logistic回歸),以年齡、病程、病情嚴(yán)重程度和診斷類型作為協(xié)變量，以2周內(nèi)性交次數(shù)作為分母，成功次數(shù)作為分子，

36、用logistic回歸分析方法比較試驗(yàn)組與安慰劑組的成功率。結(jié)果，OR=2.94(95%CI:1.81~3.73)，z=3.4003，P=0.0007?？梢哉J(rèn)為試驗(yàn)組的成功率是安慰劑組的2.94倍。,65,6.11 反應(yīng)療效快慢的多因素分析--生存分析,生存率或生存曲線 RR及 95%CI 并說(shuō)明誰(shuí)與誰(shuí)比較！ 多因素分析中要說(shuō)明有無(wú)交互作用！ 失訪率及失訪人群分析,66,例15 (Cox模型),經(jīng)

37、用SAS(V6.12)統(tǒng)計(jì)軟件擬合Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型為： ?(t)= ?0(t) e 1.3718Group 可認(rèn)為安慰劑組的病人比試驗(yàn)組的病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)大3.94倍(95%CI: 1.21~12.78), ?2=5.2273, P=0.0222。,67,(續(xù)例 15),68,例16 (反映兩藥止瀉效果的kaplan-Meier圖),某進(jìn)口藥與國(guó)產(chǎn)藥對(duì)急性腹瀉的止瀉效果比較,69,例17 (反映兩藥物

38、起效時(shí)間的分布),70,X，Y……：隨機(jī)變量；總體中關(guān)于某特性的可觀測(cè)值。x，y……：特殊值或觀測(cè)值。F(x),G(x),……：分布函數(shù)(在x處的值)。f(x),g(x),……：連續(xù)隨機(jī)變量的概率密度函數(shù)(在x處的值)。k ：組數(shù)。N ：總體大小；批量；批大小。n ：樣本大小。R ：樣本的極差。,統(tǒng)計(jì)學(xué)常用符號(hào)-1,71,X：總體的算術(shù)平均 x ：樣本的算術(shù)平均。E(X)，μ，m：隨機(jī)變量(X)的期望值(均值)

39、，在某些情況，用m和μ作為指定的期望值。?2 ：隨機(jī)變量或總體的方差。? ：隨機(jī)變量或總體的標(biāo)準(zhǔn)差。s2：樣本的方差。s ：樣本標(biāo)準(zhǔn)差。 注：符號(hào)s2通常用來(lái)記距算術(shù)平均數(shù)的偏差平方和再被(n-1)所除得的商(以符號(hào)s記這個(gè)量的平方根)，它用作抽樣總體的方差的估計(jì)量。,統(tǒng)計(jì)學(xué)常用符號(hào)-2,72,統(tǒng)計(jì)學(xué)常用符號(hào)-3,? ：相關(guān)系數(shù)(兩個(gè)隨機(jī)變量之間的或總體的)。r ：相關(guān)系數(shù)(樣本的)。P(E) ：事件E的概率。

40、xp ： 隨機(jī)變量X的p分位數(shù)。U，Z ：標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量。 u，z ： 標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)變量的特殊值。 v ： 自由度。?2： ?2 分布。既表示隨機(jī)變量，也表示該變量特殊值或觀測(cè)值。,73,t ：t分布。既表示隨機(jī)變量，也表示該變量的特殊值或觀測(cè)值。t(ν)：自由度為ν的t變量F ：F分布。既表示隨機(jī)變量，也表示該變量的特殊值或觀測(cè)值。? ：檢驗(yàn)水平，Ⅰ類風(fēng)險(xiǎn)。? ：Ⅱ類風(fēng)險(xiǎn)。,統(tǒng)計(jì)學(xué)常用符號(hào)-4,74,研究報(bào)告的撰寫人,