蘇炳華新藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則

1、鄭筱萸主編《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》 （試行）北京.中國醫(yī)藥科技出版社2002.5 第一版. P85-P97.,按照國家藥品監(jiān)督管理局的要求，本指導(dǎo)原則應(yīng)引進(jìn)先進(jìn)的思想和現(xiàn)代方法，與國際接軌，又需結(jié)合我國實(shí)際，具有連續(xù)性、前瞻性和可操作性。,依據(jù)的文件： （1）《中華人民共和國藥品管理法》 （2）《新藥審批辦法》 （3）《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》 （4） ICH-E9. Statistical Prin

2、ciples for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6） FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on

3、 Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbility.1997.5,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中有著重要的作用。新藥臨床試驗(yàn)必須遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《新藥審批辦法》、《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》以及其它相關(guān)規(guī)定。,一、前言,,1．適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于新藥

4、Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Ⅰ期與Ⅳ期臨床試驗(yàn)可以參照執(zhí)行。,一、前言,,2．生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員的職責(zé) 新藥臨床試驗(yàn)中所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)工作，需由有資格的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員負(fù)責(zé)。他們與臨床試驗(yàn)的研究者合作，確保本原則得以貫徹執(zhí)行。,一、前言,,具體職責(zé)試驗(yàn)方案 (protocol)的制定和修訂病例報(bào)告表(case report form, CRF)的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)管理(data management)等負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃(statis

5、tical analysis plan),一、前言,完成臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析提供試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析報(bào)告和解釋協(xié)助主要研究者(principal investigator)完成臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告(clinical study report)。,一、前言,3．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與統(tǒng)計(jì)軟件 新藥臨床試驗(yàn)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法必須是國內(nèi)外認(rèn)可的統(tǒng)計(jì)方法。 統(tǒng)計(jì)軟件須是國內(nèi)外通用的統(tǒng)計(jì)分析軟件。,一、前言,1．觀察指標(biāo)

6、觀察指標(biāo)是指能反映新藥療效(effectiveness)或安全性(safety)的觀察項(xiàng)目。數(shù)值變量分類變量,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,(1)主要變量和次要變量主要變量(primary variable)又稱目標(biāo)變量(target variable)或主要終點(diǎn)（primary endpoint）。次要變量(secondary variable)。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,(2)復(fù)合變量 如果從與試驗(yàn)主

7、要目的有關(guān)的多個指標(biāo)中難以確定單一的主要變量時，可按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個指標(biāo)組合起來構(gòu)成一個復(fù)合變量(composite variable)。臨床上常采用的量表(rating scale)就是一種復(fù)合變量。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,(3)全局評價變量 將客觀指標(biāo)和研究者對病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)稱為全局評價變量(global assessment variable)，它通常是有序分類指標(biāo)

8、(scale of ordered categorical ratings)。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,2．偏倚的控制 偏倚(bias)又稱偏性，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評價臨床試驗(yàn)結(jié)果時，有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評價偏離真值。 隨機(jī)化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,(1)隨機(jī)化

9、 隨機(jī)化(randomization) 。包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī)，與盲法合用，有助于避免在受試者的選擇和分組時因處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的可能偏倚。臨床試驗(yàn)中可采用分層 (stratified)、分段(block)隨機(jī)化方法。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,(2)盲法 盲法(blind method)是為了控制在臨床試驗(yàn)的過程中以及對結(jié)果進(jìn)行解釋時產(chǎn)生有意或無意的偏倚。臨床試驗(yàn)根

10、據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲(double-blind)、單盲(single-blind)和非盲(open-label)。,雙盲臨床試驗(yàn)時必須注意以下幾個問題。安慰劑(placebo)。應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。雙模擬(double dummy)技術(shù)。即為試驗(yàn)藥與對照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,膠囊技術(shù)。將試驗(yàn)藥與對照藥裝入外

11、形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù)。因改變劑型可能會改變藥代動力學(xué)或藥效學(xué)的特性，因此，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,藥品編盲與盲底保存。由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對試驗(yàn)用藥進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥品編盲。隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底 。盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,e) 應(yīng)急信件與緊急揭盲

12、 應(yīng)急信件(emergency envelope)，內(nèi)容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況。 在發(fā)生緊急情況，由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號病例將中止試驗(yàn)，研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報(bào)告表中。,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,二、整個臨床試驗(yàn)需考慮的問題,f） 揭盲規(guī)定 試驗(yàn)方案中，當(dāng)試驗(yàn)組(treatment group)與對照組(control group)的例數(shù)相等時

13、，一般采用兩次揭盲(unblinding)法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。,1．試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型平行組設(shè)計(jì) (parallel group design)交叉設(shè)計(jì)(crossover design)析因設(shè)計(jì) (factorial design),三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,平行組設(shè)計(jì)（Parallel group design） 為試驗(yàn)藥設(shè)置一個或多個對照藥，試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組。受試者隨機(jī)地分入各個組別，他

14、們在試驗(yàn)前處于相同的條件，在試驗(yàn)中除了試驗(yàn)藥物不同外，其余條件相同。交叉設(shè)計(jì)（Crossover design） 按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序（Sequence）,在各個時期（Period）對受試者逐一實(shí)施各種處理，以比較各個處理的差異。最簡單的為2×2交叉設(shè)計(jì)。,2．多中心試驗(yàn)(multicenter trial)。由一個或幾個單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗(yàn)方案同時進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。,三、

15、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問題當(dāng)主要變量可能受主觀影響時，必要時需進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(consistency test)。當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)、進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測定等。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,在多中心臨床試驗(yàn)中，對主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)，可用CMH方法或混合效應(yīng)模型(mixed effect model)等。由于

16、多中心臨床試驗(yàn)中樣本含量的估計(jì)是在假設(shè)各中心間處理效應(yīng)相同的前提下進(jìn)行，因此，在各中心間處理存在差異時，主效應(yīng)的檢驗(yàn)效能會降低。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的。當(dāng)中心數(shù)不多時，應(yīng)按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)很多且每個中心的病例數(shù)不多時，可不按中心隨機(jī)。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,3. 比較的類型優(yōu)效性(superiority)檢驗(yàn)等效性(equivalence)檢驗(yàn)非劣效性(non-infer

17、iority)檢驗(yàn),三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,分為優(yōu)效性（Superiority）檢驗(yàn)等效性（Equivalence）檢驗(yàn)非劣效性（Non-inferiority）檢驗(yàn)（1）優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥優(yōu)于對照藥，包括優(yōu)于安慰劑，優(yōu)于陽性對照藥，劑量間的優(yōu)于比較。 H0： 或 Hα： 雙側(cè)檢驗(yàn),（2）等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在

18、臨床上并無重要意義，即試驗(yàn)藥與陽性對照藥在治療上相當(dāng)。（3）非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥 在等效和非劣效檢驗(yàn)中陽性對照藥，需是正廣泛使用的，對相應(yīng)適應(yīng)癥的療效和用量已被證實(shí)，使用它可以有把握地期望在陽性對照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對照藥原有的用法和用量不得任意改動。,等效性和非劣效性檢驗(yàn)時，需預(yù)先確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范

19、圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。,--試驗(yàn)藥均值 --陽性對照均值 為與陽性對照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0：Hα：一般取α=0.05,β<0.20,4．成組序貫設(shè)計(jì)(group sequential design)。

20、 成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生，分批揭盲。由于多次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)會使I型誤差增加，故需對每次檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，以控制總的I誤差不超過預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn)(比如α=0.05)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需寫明α消耗函數(shù)(alpha spending function)的計(jì)算方法。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,成組序貫設(shè)計(jì)常用于下列兩種情況：試驗(yàn)藥與對照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時間較長。懷疑試驗(yàn)藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫

21、設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,5. 樣本含量(sample size) 。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)：設(shè)計(jì)的類型主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)臨床上認(rèn)為有意義的差值檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,選擇1：根據(jù)SDA新藥審評辦法的規(guī)定Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組與對照組各至少為100例，故定為目標(biāo)病例數(shù)為200例（根據(jù)試驗(yàn)與對照各半），考慮到脫落因素，入組病例數(shù)為240例

22、。,0.90630,0.09370,0.05,80,160,0.88608,0.11392,0.05,75,150,0.86201,0.13799,0.05,70,140,0.83464,0.16536,0.05,65,130,0.80134,0.19866,0.05,60,120,1-β,β,α,對照組n2,試驗(yàn)組n1,,,,,,,,,,,,,,,選擇2：根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理確定 根據(jù)已有資料得知試驗(yàn)組有效率為71.6%,對照組為49

23、.1%,取α=0.05,β<0.20,試驗(yàn)組與對照組按2:1設(shè)計(jì)，H0:P1=P2,最后選擇n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。再考慮脫落因素，按20%計(jì)，取n1=200,n2=100。,優(yōu)效性檢驗(yàn),試驗(yàn)組有效率為P1=0.60,安慰劑組有效率為P2=0.35，取雙側(cè)檢驗(yàn)。樣本大小估計(jì)如下：,等效性檢驗(yàn),參照藥有效率為0.7，試驗(yàn)藥有效率為0.7，D0=0.07（大約為p的10％）雙

24、側(cè)檢驗(yàn) α=0.05β=0.20 N1=N2=734β=0.10 N1=N2=927,非劣效性檢驗(yàn),參照藥有效率為0.6，試驗(yàn)藥有效率為0.55單側(cè)檢驗(yàn) α=0.05,6. 病例報(bào)告表 (case report form)。 病例的原始記錄應(yīng)準(zhǔn)確而清晰地逐項(xiàng)記入，效應(yīng)指標(biāo)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義填入，對效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認(rèn)識、理解和標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過事先培訓(xùn)。

25、 監(jiān)查員的任務(wù)之一是對病例報(bào)告表進(jìn)行核查，一旦發(fā)現(xiàn)問題及時糾正錯誤。,三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題,1. 試驗(yàn)的稽查/視查(Audit or inspection)。包括：試驗(yàn)是否按試驗(yàn)方案執(zhí)行是否達(dá)到預(yù)期收集的病例數(shù)數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確可靠受試者完成試驗(yàn)情況等,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,2. 期中分析(interim analysis)。是指正式完成臨床試驗(yàn)前，按事先制訂的分析計(jì)劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗(yàn)原

26、試驗(yàn)方案中的假設(shè)是否合適，樣本含量的估計(jì)是否正確等。 期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明。,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,3. 試驗(yàn)方案的修改。試驗(yàn)方案一般情況下不宜更改。但在以下兩種情況可以考慮修改： 在試驗(yàn)進(jìn)行過程中，如發(fā)現(xiàn)按原納入標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時，需分析原因并采取相應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標(biāo)準(zhǔn)。,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,當(dāng)原設(shè)計(jì)的樣本含量是在不確

27、切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的，而期中分析結(jié)果表明指標(biāo)的估計(jì)與期望值不符時，應(yīng)修改假設(shè)條件，重新計(jì)算樣本含量。 修訂方案須重新得到倫理委員會的批準(zhǔn)。,四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題,數(shù)據(jù)管理應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正確。 1.研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報(bào)告表。,五、數(shù)據(jù)管理,2．監(jiān)查員須監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案（如檢查有無不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的病例等），確認(rèn)所有

28、病例報(bào)告表填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯誤和遺漏，及時要求研究者改正。修改時需保持原有記錄清晰可見，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。,五、數(shù)據(jù)管理,3．經(jīng)過監(jiān)查員檢查后的病例報(bào)告表，需及時送交臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理員。對于完成的病例報(bào)告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應(yīng)有專門的記錄，收到時應(yīng)有相應(yīng)的簽名，記錄需妥善保存。,五、數(shù)據(jù)管理,五、數(shù)據(jù)管理,,4．?dāng)?shù)據(jù)管理員還需再次檢查病例報(bào)告表，當(dāng)發(fā)現(xiàn)任何問題時，及時通知監(jiān)查員，要求

29、研究者作出回答。他們之間的各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)應(yīng)用疑問表（query list, query form)，疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?5．?dāng)?shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書要求，在第一份病例報(bào)告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫(database)，并保證其完整、正確和安全。6．對每一份病例報(bào)告表應(yīng)由兩個操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫中，再用軟件對兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較，并輸出比較結(jié)果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。,五、數(shù)據(jù)管理,7．?dāng)?shù)據(jù)管理員

30、按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定的數(shù)據(jù)檢查，如范圍檢查(range check)和邏輯檢查(logic check)等?？删帉懹?jì)算機(jī)程序進(jìn)行檢查，在輸入前控制錯誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯誤的原因加以改正。所有錯誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存。,五、數(shù)據(jù)管理,8．如試驗(yàn)計(jì)劃中有規(guī)定，可再次對數(shù)據(jù)庫中的變量(主要是對主要變量)進(jìn)行全部或抽樣的人工檢查(visual check)并與病例報(bào)告表進(jìn)行核對。,五、數(shù)據(jù)管理,9．盲態(tài)審核

31、(blind review)。是指在最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃作最后的決定。,五、數(shù)據(jù)管理,盲態(tài)審核考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)變量是否需作變量變換(transformation)是否需定義離群值(outlier)是否需在統(tǒng)計(jì)模型(statistical model)中加入某些影響因素作為協(xié)變量,五、數(shù)據(jù)管理,使用參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法(parametric stat

32、istics)還是非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法(non- parametric statistics)。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。,五、數(shù)據(jù)管理,10．在盲態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。,五、數(shù)據(jù)管理,1. 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(statistical analysis plan)。應(yīng)列出

33、統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計(jì)分析方法、療效及安全性評價方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果列出統(tǒng)計(jì)分析表(statistical tables)備用。,六、統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。在盲態(tài)審核時再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動。,六、統(tǒng)計(jì)分析,2.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集（Analysis sets）。需遵循以下兩

34、個原則：使偏倚達(dá)到最小控制I類錯誤的增加,六、統(tǒng)計(jì)分析,根據(jù)意向性分析（intention-to-treat，簡稱ITT）的基本原則，主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。全分析集（Full Analysis Set） 指盡可能接近符合ITT原則的理想的受試者人群。它應(yīng)包括幾乎所有的隨機(jī)化后的受試者。只有在導(dǎo)入期中被排除而未入組或者入組后沒有任何的隨訪數(shù)據(jù)才能從FAS人群中排除。,六、統(tǒng)計(jì)分析,受試者的“符合方案集” (per pro

35、tocol，簡記PP)，亦稱為“有效病例”或“可評價病例”樣本。它是全分析集的一個子集，這些受試者對方案更具依從性。 將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。,六、統(tǒng)計(jì)分析,當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以加強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。 對安全性評價的數(shù)據(jù)集（safety set）選擇應(yīng)在方案中明確定義，通常安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。,六、統(tǒng)計(jì)分析

36、,目標(biāo)人群安全性評估人群(Safetey population) 包括至少服過一次藥物，且接受過一次治療后安全性評估的受試者全分析人群(Full-Analysis-Set) (FAS) 包括至少服過一次藥物，且至少接受過一 次治療后有效性評估的人群,符合方案人群(Per protocol) (PP) 包括符合下面三個條件者 1. 有效的基線值 2. 符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除

37、 標(biāo)準(zhǔn),完成全部評估 3. 依從性良好(80%～120%之間) 不包括嚴(yán)重違反方案的受試者 1.違反入選排除標(biāo)準(zhǔn) 2.合并使用禁用藥物 3.無主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),3．缺失值及離群值(missing value)。病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）與基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰

38、性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。,六、統(tǒng)計(jì)分析,LOCF估計(jì)（Last observation carry forward） 指對于重要指標(biāo)的缺失值使用最接近的觀察數(shù)據(jù)估計(jì)之。,離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時，進(jìn)行包括離群值與去掉離群值后的

39、兩種結(jié)果比較，研究它們對結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。,六、統(tǒng)計(jì)分析,4．變量轉(zhuǎn)換 試驗(yàn)設(shè)計(jì)時，應(yīng)根據(jù)以往類似的資料，對所研究的主要的、關(guān)鍵性的變量作出是否要進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換(transformation)的規(guī)定。變量轉(zhuǎn)換的目的是確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法的假設(shè)條件。,六、統(tǒng)計(jì)分析,5．統(tǒng)計(jì)分析方法描述性統(tǒng)計(jì)分析(descriptive statistical analysis)假設(shè)檢驗(yàn)(hypothesis test)和參

40、數(shù)估計(jì)(parameter estimation)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)考慮協(xié)變量的影響考慮脫落病例的影響。,六、統(tǒng)計(jì)分析,６.安全性評價 (safety evaluation)。常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率。對于試驗(yàn)時間較長、有較大的退出治療比例或死亡比例時，需用生存分析(survival analysis)計(jì)算累計(jì)不良事件發(fā)生率。,六、統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的內(nèi)容包括以下幾部分：對整個臨床試驗(yàn)中資料的收集和整理過程的描述

41、入選病例是否符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)各試驗(yàn)中心是否完成試驗(yàn)方案規(guī)定的觀察病例數(shù)病例報(bào)告表的填寫是否完整試驗(yàn)過程中有無增加新的觀察指標(biāo),七． 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,,對脫落病例的處理方法和處理理由如果是盲法試驗(yàn)應(yīng)對盲態(tài)審核作出交待在資料整理過程中有無對指標(biāo)進(jìn)行變量轉(zhuǎn)換如何定義離群值等內(nèi)容。,七． 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,,統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇及其理由各組病例入選時的基本特征描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)各組病例的主要變量、次要變量和全局評價變量的統(tǒng)計(jì)描述、參數(shù)估計(jì)

42、及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),七． 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,各組病例安全性評價，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主,包括不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。,七． 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,以上結(jié)果應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計(jì)表、統(tǒng)計(jì)圖表示，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計(jì)意義的檢驗(yàn)水準(zhǔn)(significant level)、統(tǒng)計(jì)量(statistic)值和精確的Ｐ值。應(yīng)注明所使用的統(tǒng)計(jì)軟件及版本，所有統(tǒng)計(jì)計(jì)算程序應(yīng)以文件形式保存以便核查