優(yōu)選教育新藥臨床試驗(yàn)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)

1、Outline,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)在臨床試驗(yàn)中的必要性臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本考慮整個(gè)臨床試驗(yàn)的基本考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的基本考慮試驗(yàn)進(jìn)行中的基本考慮數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)分析,一、必要性,應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理對(duì)試驗(yàn)相關(guān)的因素做出合理的、有效的安排。最大限度地控制試驗(yàn)誤差、提高試驗(yàn)質(zhì)量以及對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理的分析在保證試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)、可信的同時(shí)，盡可能做到高效、 快速、經(jīng)濟(jì),一、必要性,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)作為一種方法學(xué)，應(yīng)當(dāng)貫穿

2、在新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的收集與整理以及統(tǒng)計(jì)分析整個(gè)過(guò)程中。正確運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析方法必須基于良好的設(shè)計(jì)和科學(xué)的研究過(guò)程，企圖在試驗(yàn)后應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析方法去彌補(bǔ)設(shè)計(jì)中的缺陷是不可能的,二、生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求,1 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員 必須為有資格的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員參加臨床試驗(yàn)，所謂有資格系指經(jīng)過(guò)培訓(xùn)、具有經(jīng)驗(yàn)，足以貫徹生物統(tǒng)計(jì)指導(dǎo)原則，且負(fù)責(zé)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)工作，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員必須自始至終地參與整個(gè)臨床試驗(yàn)工作。2 統(tǒng)計(jì)方法

3、 要求使用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。3 統(tǒng)計(jì)軟件包 國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)軟件包。,二、生物統(tǒng)計(jì)的三個(gè)基本要求,參與試驗(yàn)方案的制定和修訂;參與病例報(bào)告表(CRF)的設(shè)計(jì);指導(dǎo)多中心雙盲臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作;負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制;負(fù)責(zé)制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃;完成臨床試驗(yàn)資料的統(tǒng)計(jì)分析;提供試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告和解釋;協(xié)助主要研究者完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。,生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員的主要工作任務(wù),,《中華人民共和國(guó)藥品管理

4、法》《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》《新藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》 其它相關(guān)規(guī)定,三、基本考慮——整個(gè)臨床試驗(yàn),探索性試驗(yàn)和確證性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的早期(II期)，探索性試驗(yàn)臨床試驗(yàn)的后期，確證性試驗(yàn),三、基本考慮——整個(gè)臨床試驗(yàn),觀察指標(biāo)　主要指標(biāo)和次要指標(biāo)復(fù)合指標(biāo) 全局評(píng)價(jià)指標(biāo) 替代指標(biāo) 測(cè)量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為分類指標(biāo),三、基本考慮——整個(gè)臨床試驗(yàn),偏倚的控制 隨機(jī)化隨機(jī)分組隨機(jī)試驗(yàn)順序 盲法 安慰劑雙模擬技術(shù)

5、膠囊技術(shù),安慰劑技術(shù),試驗(yàn)藥品安慰劑,placebo technique,雙盲雙模擬技術(shù),試驗(yàn)藥品陽(yáng)性對(duì)照藥品,double-dummy technique,double-dummy technique,double-dummy technique,試驗(yàn)組：試驗(yàn)藥＋對(duì)照藥的安慰劑對(duì)照組：陽(yáng)性對(duì)照藥品＋試驗(yàn)藥安慰劑,設(shè)盲的水平(level of blinding),雙盲：double-blind trial (optim

6、al approach)單盲：single-blind trial 非盲：open-label trial,三、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型平行組設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì) 成組序貫設(shè)計(jì),臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)基本原則,對(duì)照 (control)隨機(jī) (randomization)重復(fù) (replication)盲法,對(duì)照的作用對(duì)照的形式對(duì)照組設(shè)置的要求,隨機(jī)化的作用隨機(jī)的含義分層隨機(jī)、分段隨

7、機(jī),重復(fù)的作用重復(fù)的次數(shù),雙盲單盲,對(duì)照組的作用,處理組 處理因素+非處理因素 處理效應(yīng)+非處理效應(yīng)對(duì)照組 (無(wú)) 非處理因素 (無(wú)) 非處理效應(yīng)比較結(jié)果 處理因素 處理效應(yīng)排除“非處理因素”的影響，從而襯托出“處理因素”的作用。,,,,對(duì)照的形式,平行

8、對(duì)照(parallel setups)交叉對(duì)照(crossover setups),平行對(duì)照的形式(1),簡(jiǎn)單平行對(duì)照試驗(yàn)組對(duì)照組多組平行對(duì)照安慰劑組試驗(yàn)組陽(yáng)性對(duì)照組,平行對(duì)照的形式(2),多劑量平行對(duì)照試驗(yàn)組高劑量(20mg tid)試驗(yàn)組中劑量(10mg tid)試驗(yàn)組低劑量( 5mg tid)安慰劑對(duì)照組( 0mg tid)聯(lián)合用藥平行對(duì)照(兩種藥物)安慰劑組 (O) A藥組

9、 (A)B藥組 (B)A+B組 (A+B),交叉對(duì)照的形式,2 ×2交叉對(duì)照先用A藥，再用B藥先用B藥，再用A藥3×3交叉對(duì)照A?B ?CB?C ?AC ?A?B,對(duì)照組設(shè)置的要求,對(duì)等除研究因素外，對(duì)照組具備與研究組對(duì)等的一切因素。同步對(duì)照組與研究組設(shè)立之后，在整個(gè)研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時(shí)間。專設(shè)任何一個(gè)對(duì)照組都是為相應(yīng)的研究組專門設(shè)立的。不得借

10、用文獻(xiàn)上的記載或以往研究的、其它研究的資料作為本研究之對(duì)照組。,隨機(jī)的含義(random),研究對(duì)象參加試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的 確保樣本有代表性研究對(duì)象分配到各組的機(jī)會(huì)相等 確保各比較組均衡一致研究對(duì)象先后接受試驗(yàn)的機(jī)會(huì)是相同的 平衡試驗(yàn)順序的影響 客觀性,隨機(jī)與隨意,隨機(jī)：random 機(jī)會(huì)均等， 客觀性隨意：as will 隨主觀意愿，主觀性

11、隨機(jī)化分組，不僅能控制已知的混雜因素(非研究因素)，而且還能控制未知的混雜因素?？刹捎梅謱?(stratified)、分段(block)隨機(jī)化方法中心競(jìng)爭(zhēng)入組隨機(jī)系統(tǒng),進(jìn)入隨機(jī)分組系統(tǒng)首頁(yè),bios.njmu.edu:8088/,登錄系統(tǒng),測(cè)試賬號(hào)：監(jiān)察員（CRA）：apntCRA01 密碼：4070z7研究者（Investigator）：apntInv01 密碼：13gm5f,,重復(fù)的作用,避免偶然性，提高試驗(yàn)的

12、可靠性！整個(gè)試驗(yàn)的重復(fù)試驗(yàn)本身的可靠性用多個(gè)研究對(duì)象重復(fù)(樣本含量)避免將個(gè)別現(xiàn)象誤認(rèn)為普遍現(xiàn)象同一研究對(duì)象的重復(fù)(重復(fù)觀察)提高測(cè)量精度,平行組設(shè)計(jì)(parallel group design)交叉設(shè)計(jì)(crossover design) 析因設(shè)計(jì)(factorial design)成組序貫設(shè)計(jì)( Group Sequential Designs),Trial Design Considerations,平行組對(duì)照設(shè)

13、計(jì)分析思路(1),試驗(yàn)組：療前 療后 => 差值 同質(zhì)性比較 組間比較 對(duì)照組：療前 療后 => 差值,,,,,平行組對(duì)照設(shè)計(jì)

14、分析思路(2)(多時(shí)間點(diǎn)觀察),試驗(yàn)組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2 差值3 同質(zhì)性

15、 組間 比 較 比較對(duì)照組：療前 療后1月 療后2月 療后3月 0 差值1 差值2

16、 差值3,,,,,2×2交叉設(shè)計(jì)示意(crossover design),準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) 處理A (wash out) 處理B準(zhǔn)備階段 時(shí)期1 清洗期 時(shí)期2 (run in) 處理B (wash out) 處理A,三

17、、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,多中心試驗(yàn)多中心試驗(yàn)系指由一個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé)，多個(gè)單位的研究者合作，按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。 多中心試驗(yàn)必須在統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)下，遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn)。 在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中，盲底是一次產(chǎn)生的，中心數(shù)較少按中心分層隨機(jī)；當(dāng)中心數(shù)較多且每個(gè)中心的病例數(shù)較少時(shí)，可統(tǒng)一進(jìn)行隨機(jī)，不按中心分層。,三、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,比較的類型（ Type of comparison

18、）優(yōu)效性檢驗(yàn)：Trials to show superiority等效性檢驗(yàn)：Trials to show equivalence 非劣效性檢驗(yàn) ：Trials to show or noninferiority劑量反應(yīng)關(guān)系檢驗(yàn)：Trials to show dose-response relationship,優(yōu)效性檢驗(yàn),優(yōu)效性檢驗(yàn)?zāi)康模猴@示試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥優(yōu)于安慰劑demonstrating superiority t

19、o placebo優(yōu)于某陽(yáng)性對(duì)照藥showing superiority to an active control treatment顯示劑量反應(yīng)關(guān)系demonstrating a dose-response relationship,優(yōu)效性檢驗(yàn),優(yōu)效性檢驗(yàn)的假設(shè)：H0：?T=?S 或 H0：?T－?S=0H1： ?T ≠ ?S ? = 0.05(雙側(cè)),等效性檢驗(yàn),臨床等效Clinical equivalence

20、生物等效Bioequivalence,等效性檢驗(yàn),等效性檢驗(yàn)的目的：確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。 等效性檢驗(yàn)的假設(shè)：H0(1)： ?T－?S≥5% H1(1)：?T－?S＜5%H0(2)： ?T－?S≤－5% H1(2)：?T－?S＞ － 5%?＝0.05 雙單側(cè)檢驗(yàn),臨床等效（Clinical Equivalence）,-δ L≤ ?

21、T － ?S ≤ δ Uδ L≤ ?T / ?S ≤ δ U -δ L≤ ?T－?R≤ δ Uδ L≤ ?T /?R ≤ δ U 參數(shù)(均數(shù)或率)的差值或比值是否接近。,臨床等效（Clinical Equivalence）,確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無(wú)重要意義，即試驗(yàn)藥與陽(yáng)性對(duì)照藥在治療上相當(dāng)。,非劣效性檢驗(yàn),非劣效性檢驗(yàn)的目的：顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。非劣效性檢驗(yàn)的假設(shè)：H

22、0：?T－?S≤－5%H1：?T－?S＞－5%?＝0.05(單側(cè)),臨床非劣效(Clinical Noninferiority),目的顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽(yáng)性對(duì)照藥。,,等效性和非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個(gè)界值應(yīng)不超過(guò)臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽(yáng)性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。 等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)

23、家。,三、基本考慮——試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,樣本量 每個(gè)臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。《藥品注冊(cè)管理辦法》第四章第二十七條藥物臨床試驗(yàn)的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查批準(zhǔn)。,樣本含量的確定與以下因素有關(guān)：設(shè)計(jì)的類型主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分類變量)臨床上認(rèn)為有意義的差值檢驗(yàn)統(tǒng)

24、計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤等。,樣本含量 （sample size),注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(I),臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)(試驗(yàn)組)要求： Ⅰ期: 20～30例，Ⅱ期: 100例，Ⅲ期: 300例，Ⅳ期: 2000例。,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(II),生物利用度: 18～24例；已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)。多個(gè)適應(yīng)癥的，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病

25、例數(shù)不少于60對(duì)。,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(III),中藥材代用品的功能替代研究，應(yīng)當(dāng)從國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較研究，每個(gè)功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過(guò)兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不得少于100對(duì)。,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(IV),改變給藥途徑、改變劑型或者工藝有質(zhì)的改變的制劑，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì) (只作生物等效性試驗(yàn)的可不作臨床試驗(yàn))生物等效性：18～

26、24例,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(V),申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑、中藥、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，病例數(shù)不少于100對(duì)。,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VI),速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究，和至少100對(duì)的臨床試驗(yàn)。,注冊(cè)辦法中樣本含量的要求(VII),避孕藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)20～30例；Ⅱ期：100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期；Ⅲ期：1000例12個(gè)月經(jīng)周期；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因

27、素，完成足夠樣本量的研究工作。,優(yōu)效性檢驗(yàn)例,試驗(yàn)組有效率： P1=0.60,安慰劑組有效率：P2=0.35，取雙側(cè)檢驗(yàn)。樣本大小估計(jì)如下：,等效性檢驗(yàn)例,參照藥有效率為0.7，試驗(yàn)藥有效率為0.7，δ=0.07（大約為p的10％）雙側(cè)檢驗(yàn) α=0.05β=0.20 N1=N2=734β=0.10 N1=N2=927,三、基本考慮——試驗(yàn)進(jìn)行中,期中分析試驗(yàn)方案的修改,期中分析次數(shù)與檢驗(yàn)水準(zhǔn),四、數(shù)據(jù)管理,

28、研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時(shí)地載入病例報(bào)告表。 監(jiān)查員須確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確完整，與原始資料一致 再交由兩名操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫(kù)中，并用軟件對(duì)兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較 盲態(tài)審核數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定,臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理流程圖,,臨床試驗(yàn)在線數(shù)據(jù)管理流程圖,,五、統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析集缺失值及離群值數(shù)據(jù)變換統(tǒng)計(jì)分析方法安全性評(píng)價(jià),五、統(tǒng)計(jì)分析,（一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

29、書由試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內(nèi)容應(yīng)比試驗(yàn)方案中所規(guī)定的要求更為具體。 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表確定之后。在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，可以修改、補(bǔ)充和完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn)，此后不能再作變動(dòng)。,五、統(tǒng)計(jì)分析,（一）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的內(nèi)容：試驗(yàn)?zāi)康?，設(shè)計(jì)方法統(tǒng)計(jì)分析集的定義與選擇主要指標(biāo)的定義、次要指標(biāo)的定義統(tǒng)計(jì)分析方法臨床試驗(yàn)的一般描述基線的比較

30、療效的評(píng)價(jià)安全性的評(píng)價(jià),五、統(tǒng)計(jì)分析,(二)統(tǒng)計(jì)分析集用于統(tǒng)計(jì)的分析集需在試驗(yàn)方案的統(tǒng)計(jì)部分中明確定義，并在盲態(tài)審核時(shí)確認(rèn)每位受試者所屬的分析集。在定義分析數(shù)據(jù)集時(shí)，需遵循以下兩個(gè)原則：①使偏倚達(dá)到最??；②控制I類錯(cuò)誤的增加。,統(tǒng)計(jì)分析集,意向性分析（簡(jiǎn)稱ITT）的基本原則主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。即需要完整地隨訪所有隨機(jī)化對(duì)象的研究結(jié)果，但實(shí)際操作中往往難以達(dá)到。,統(tǒng)計(jì)分析集,全分析集（簡(jiǎn)稱FAS）是指盡可能接近

31、符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)(last observation carry forward, LOCF)。,統(tǒng)計(jì)分析集,受試者的“符合方案集” （簡(jiǎn)稱PPS），亦稱為 “可評(píng)價(jià)病例”樣本。它是全分析集的一個(gè)子集，這些受試者對(duì)方案更具依從性，依從性包括以下一些考慮，如

32、所接受的治療、主要指標(biāo)測(cè)量的可行性以及未對(duì)試驗(yàn)方案有大的違反等。將受試者排除在符合方案集之外的理由應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明，并在揭盲之前用文件寫明。,統(tǒng)計(jì)分析集,在確證性試驗(yàn)的藥物有效性評(píng)價(jià)時(shí)，宜同時(shí)用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性。當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析。 在很多的臨床試驗(yàn)中，全分析集方法是

33、保守的，但更接近藥物上市后的療效。應(yīng)用符合方案集可以顯示試驗(yàn)藥物按規(guī)定的方案使用的效果，但可能較以后實(shí)踐中的療效偏大。,統(tǒng)計(jì)分析集,對(duì)安全性評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,（三）缺失值及離群值 缺失值是臨床試驗(yàn)中的一個(gè)潛在的偏倚來(lái)源，因此，病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標(biāo)（如主要的療效和安全性指標(biāo)）必須填寫清楚。對(duì)病例報(bào)告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期

34、等不得缺失。試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果、測(cè)得的結(jié)果為零和未能測(cè)出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號(hào)表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,離群值問(wèn)題的處理應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實(shí)際資料分析時(shí)，進(jìn)行包括和不包括離群值的兩種結(jié)果比較，研究它們對(duì)結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,（四）數(shù)據(jù)變換分析之前對(duì)關(guān)鍵變量是否要

35、進(jìn)行變換，最好根據(jù)以前的研究中類似資料的性質(zhì)，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)即做出決定。擬采用的變換（如對(duì)數(shù)、平方根等）及其依據(jù)需在試驗(yàn)方案中說(shuō)明，數(shù)據(jù)變換是為了確保資料滿足統(tǒng)計(jì)分析方法所基于的假設(shè)，變換方法的選擇原則應(yīng)是公認(rèn)常用的。一些特定變量的常用變換方法已在某些特定的臨床領(lǐng)域得到成功地應(yīng)用。,統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,（五）統(tǒng)計(jì)分析方法描述性統(tǒng)計(jì)分析 人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn) 可信區(qū)間和假設(shè)檢驗(yàn)是對(duì)主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進(jìn)行評(píng)

36、價(jià)和估計(jì)的必不可少的手段。單側(cè)、雙側(cè)，理由。 協(xié)變量分析 年齡、性別、基線、中心、病型,72,療效分析時(shí)的注意事項(xiàng),統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃,（六）安全性評(píng)價(jià) 描述性分析為主全面、細(xì)致,統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中需包括：臨床試驗(yàn)的目的、研究設(shè)計(jì)、隨機(jī)化、盲法及盲態(tài)審核過(guò)程、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義、統(tǒng)計(jì)分析集的規(guī)定等。 涉及的統(tǒng)計(jì)模型，選用的統(tǒng)計(jì)分析軟件、統(tǒng)計(jì)描述的內(nèi)容、對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)的規(guī)定、以及進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。

37、數(shù)據(jù)變換的理由和依據(jù)。,統(tǒng)計(jì)分析表格式樣,各中心完成病例及脫落情況,,統(tǒng)計(jì)分析表格式樣,FAS、PPS與SS,統(tǒng)計(jì)分析表格式樣,兩組性別比較,兩組比較的Fisher確切概率 P=,統(tǒng)計(jì)分析表格式樣,療后各時(shí)點(diǎn)ESS療效等級(jí)的比較(FAS),統(tǒng)計(jì)分析表格式樣,實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)治療前后的變化,80,統(tǒng)計(jì)分析時(shí)的注意事項(xiàng),評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的質(zhì)量正確定義不同數(shù)據(jù)集必須進(jìn)行療前可比性分析有效性分析必須具有針對(duì)性安全性分析必須具體細(xì)致為下一階段臨