臨床試驗問題與解決

1、臨床試驗問題與解決上海第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院修清玉,試驗步驟,前期準(zhǔn)備,方案設(shè)計,倫理委員會審核,試驗啟動,入組和隨訪,監(jiān)查員訪視,文件管理,藥物和標(biāo)本管理,資料保存,不良事件管理,總結(jié),研究者會議,前期準(zhǔn)備,閱讀（翻譯）方案摘要，研究者手冊或說明書評價試驗可行性回顧性調(diào)查 評價人力資源、所需儀器設(shè)備,方 案,介紹試驗背景及藥物該項臨床試驗研究的基礎(chǔ)目的試驗設(shè)計試驗組織執(zhí)行和完成條件進度及總結(jié),中心選擇,法規(guī)要求

2、選擇藥理基構(gòu)有經(jīng)驗和受過培訓(xùn)的資質(zhì)合格的研究者聲譽、經(jīng)驗、興趣、能力足夠的受試者人群（回顧性資料）足夠的研究人員、資源和時間足夠的儀器設(shè)備合作、積極配合和是否易于聯(lián)絡(luò)地理位置便于試驗病人和監(jiān)查員訪視,選擇申辦者,品種信譽監(jiān)察員,彼此 滿意嗎？,,,,開會嘍！,研究者會議,背景和原理 試驗安排討論和修改方案 藥品管理病例記錄表 嚴重不良事件GCP

3、 如何解決難點,倫理委員會審核,下述文件必須送倫理委員會批準(zhǔn)：方案 Protocol方案增補Protocol amendments知情同意書Consent form(s)募集病人用的廣告病人教育材料付費與賠償,倫理委員會審核,下列文件由倫理委員會審閱(但不需批準(zhǔn)) ：研究者資格(如個人簡歷)研究者手冊Investigator’s Brochure病例報告表樣本研究經(jīng)費試驗過程中發(fā)生的嚴重、非預(yù)期并判斷與藥物有關(guān)的

4、嚴重不良事件報告復(fù)印件,倫理委員會審核,下列文件由倫理委員會審閱(但不需批準(zhǔn)) ：SFDA 臨床批件所用藥品藥檢報告(所有批號)受試者保險證明(如適用)參加單位名單,倫理委員會審核,確保倫理委員會批件覆蓋以下內(nèi)容 ：批準(zhǔn)方案名稱批準(zhǔn)知情同意書版本號藥檢報告號批準(zhǔn)病人教育材料批準(zhǔn)使用的廣告覆蓋單位名單 (中心倫理委員會),試驗啟動,目的 監(jiān)察員與所有參加人員一起進行方案和步驟復(fù)習(xí) 地點 各中心時間 研究

5、者會之后 受試者入組前 研究藥物和物資運達時,內(nèi)容介紹方案回顧(仔細回顧) 不良事件實驗室項目藥物管理其他文件的內(nèi)容和保持更新研究者職責(zé)、分工、責(zé)任,試驗啟動,監(jiān)查訪視,目的 定期訪視，確保試驗進展順利并遵守方案、GCP和法規(guī) 驗證病例史料，保證其充分和準(zhǔn)確，保護受試者權(quán)益 目的不是針對研究單位做了哪些工作進行審查；而是提供幫助或培訓(xùn)，達到要求的速度和質(zhì)量時間 通常在第一個病人(或頭幾個

6、病人)入組不久 訪視將定期進行和/或根據(jù)入組的進展情況而定,臨床試驗中需注意的問題,知情同意書原始資料和病例記錄表方案和 GCP依從性不良事件和嚴重不良事件藥品分發(fā),回收和記錄管理文件更新入組速度,干嗎不早告訴我！,,知情同意書,受試者在接受以試驗為目的醫(yī)療程序前在知情同意書上簽名和注明日期及時間研究者(談話醫(yī)生)在知情同意書上簽名和注明日期及時間知情同意書上填寫研究者聯(lián)系信息 證人簽字（必要時）監(jiān)護人簽

7、字（必要時）將受試者簽署的知情同意書的原件保存在適當(dāng)?shù)牡胤?原始資料,原始資料是所有關(guān)于某個研究對象的原始文件，數(shù)據(jù)(“原始”數(shù)據(jù))和記錄。它們組成了有關(guān)受試者的醫(yī)療情況，治療和進展?fàn)顩r的“總圖”： 入院記錄和病歷門診記錄實驗室報告受試者日記發(fā)藥記錄自動儀器上記錄的數(shù)據(jù)診斷報告，如X-線和心電圖手術(shù)報告,原始資料,目的和原則 原始資料是證實受試者真實性的基本文件 (即, 受試者確有其人，并患有該病), 證實研

8、究數(shù)據(jù)的真實性 原始資料必須就以下內(nèi)容提供文字記錄：有關(guān)受試者參加臨床試驗，診斷，所有的研究性治療和程序，不良事件，進展和對試驗治療的反應(yīng) 收集并編輯所有的信息，并將方案要求的數(shù)據(jù)記錄到病例報告表上,原始資料核對,要求確保方案要求的數(shù)據(jù)被準(zhǔn)確的收集在病例報告表上，并且同原始資料一致的過程. 原則確?！毖芯空弑４媪耸茉囌呱矸荨⑴R床觀察指標(biāo)、實驗室檢查和藥物接收和分發(fā)的記錄”確保“研究者按時、恰當(dāng)和準(zhǔn)確提交支持試驗藥

9、物安全性和有效性的報告”為達以上目的，應(yīng)審閱具有代表性的一定數(shù)量的病例報告表并且將其同原始資料對比,原始資料核對,確保所有原始資料和病例報告表按時完成，干凈清晰，由研究人員簽字 確保所有病例報告表上填寫的內(nèi)容可以同原始資料核查, 數(shù)據(jù)同原始資料一致 解釋所有的漏填處, 任何數(shù)據(jù)的偏差或不一致, 缺失的訪視或步驟, 和任何一次嘗試聯(lián)絡(luò)失訪病人的記錄 記錄任何劑量或治療改變 確保所有不良事件、伴隨用藥和受試者健

10、康狀態(tài)的改變都被記錄，交叉檢查病例報告表的各項內(nèi)容以保證信息的一致,方案/GCP 依從性,研究者遵守研究方案和所有批準(zhǔn)的增補案, 確保每個受試者的原始資料已恰當(dāng)和充分地表明受試者符合所有入組條件并且沒有違反入組條件 確保同方案、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和GCP的偏差被恰當(dāng)?shù)挠涗浐蜏贤?書面通知倫理委員會和監(jiān)查員任何同方案的偏差或方案的改變，并在管理文檔中保存相關(guān)往來記錄 確保研究單位采取了適當(dāng)?shù)拇胧┓乐蛊畹脑俅伟l(fā)生確保研究者

11、入組合格的病人,病例報告表,臨床研究數(shù)據(jù)收集的幾種方法:病例報告表 (CRFs) 書面記錄系統(tǒng)數(shù)據(jù)收集工具 記錄每個受試者按方案要求的所有信息電子病例報告表,,病例報告表,填寫要求 將原始數(shù)據(jù)抄寫在病例報告表時，應(yīng)該格外仔細，以保證可讀性，這一點非常重要 應(yīng)在受試者訪視后盡早完成,只有那些被指定的研究成員可以在 CRF上填寫和/或更正數(shù)據(jù)，通常這一責(zé)任由臨床研究協(xié)調(diào)員承擔(dān).,病例報告表,改正指

12、導(dǎo)正確方法:在錯誤記錄上劃一橫線填寫正確的數(shù)據(jù)姓名縮寫簽字，簽日期不要 涂改, 或使用涂改液或其他任何可以遮蓋原始記錄的方法錯誤方法:使用涂改液覆蓋和刮掉原始記錄,病例記錄表問題,原始資料/記錄表上的數(shù)據(jù)不支持病例報告表上的記錄數(shù)據(jù)丟失或不完整病例報告表上的數(shù)據(jù)不正確數(shù)據(jù)填錯了地方數(shù)據(jù)抄錯未按時間要求提交 只有被授權(quán)的人可以填寫,藥物管理,運送 申辦者和研究者必須保留足夠有關(guān)試驗藥物接收，發(fā)放, 運輸和

13、其他處置的記錄 試驗藥物發(fā)給中心后，研究者有責(zé)任確保足夠的記錄被保留 接收試驗藥物時，中心需記錄：收到日期，數(shù)量，接收人姓名序號，批號或其他確認號試驗藥的情況試驗藥的失效期確認收到正確的試驗藥物(確認標(biāo)簽上的方案號碼)以及分給中心的隨機號,藥物管理,儲存符合藥物儲存條件保證足夠的試驗藥物存放在安全地方，限制人員接觸，且環(huán)境合適 (如溫度，光線，濕度控制),藥物清點,保存記錄： 包括接收、發(fā)放和受試者

14、還回的清點單位 (如，片、瓶、膠囊、水泡眼包裝等)的詳細記錄 在發(fā)生嚴重不良事件時，找出懷疑的藥物證明研究藥物的有效性, 保證絕大多數(shù)研究藥物被受試者正確使用評估受試者是否懂得藥物的使用方法，和是否有潛在的依從性問題,藥物清點,記錄保存 研究者必須保存藥物發(fā)給每個受試者適當(dāng)?shù)挠涗洶ㄈ掌诤蛿?shù)量 這一信息應(yīng)當(dāng)同時記錄在受試者的原始資料、病例報告表、藥物清點和發(fā)放記錄上 上述3個文件上的藥物發(fā)放記錄應(yīng)當(dāng)進行核對。通常

15、 包括以下內(nèi)容:病人名字縮寫和/或入組號訪視號(門診病人) 或試驗周數(shù)由發(fā)放者簽字的藥物批號、日期和數(shù)量返還的日期和數(shù)量，由發(fā)放者簽名字縮寫,標(biāo)本處理和運輸,大多數(shù)試驗方案都會有關(guān)于臨床標(biāo)本收集、操作、處理和運輸?shù)膶ｉT的規(guī)定和步驟 試驗標(biāo)本可在研究單位的實驗室和指定的中心實驗室進行檢測 根據(jù)運輸?shù)臉?biāo)本的特征，就包裝、儲存和標(biāo)簽的特別要求進行說明 國際航空運輸局(IATA) 對生物標(biāo)本制定了特殊的規(guī)章 (感染和非感染的

16、).,不良事件管理,一個醫(yī)療事件在何時被認為是一個需報告的不良事件?何時開始報告不良事件…從知情同意書簽署時起或第一次用藥后?在清洗期發(fā)生的不良事件應(yīng)當(dāng)怎樣處理?擇期手術(shù)怎樣處理?描述不良事件的最佳方式?“同時發(fā)生的多個事件”應(yīng)當(dāng)報告為單獨的癥狀還是綜合癥?研究者在保證研究單位履行倫理委員會的報告要求中的責(zé)任是什么?,一般解釋,基線醫(yī)療情況加重何時是不良事件？,發(fā)現(xiàn)的情況是否基線情況的一部分?,,不是,,記錄在CRF不良

17、事件頁,,是,,是否有意義的臨床改變發(fā)生在： 之前存在的情況? 試驗室值，心電圖? 其他安全/療效評估?,,是,,,不是,,是否需要新的臨床介入?,,是,,,不是,,不需報告的事件,不良事件管理,描述內(nèi)容:事件名稱發(fā)作, 持續(xù)時間何事件解決日期事件嚴重程度 (如，輕、中、重)事件是否可定義為嚴重不良事件(立即討論)研究者對事件與試驗藥物關(guān)系評價任何采取的治療或行動如果是設(shè)盲的試驗，揭盲后是否進行了“停藥/再次服

18、藥”的試驗事件結(jié)果 (如，受試者痊愈, 愈后有后遺癥, 事件繼續(xù),死亡, 等),不良事件隨訪,研究者職責(zé) 不考慮研究的特殊要求, 研究者有責(zé)任：治療，或監(jiān)測不良事件的治療隨訪受試者直到不良事件結(jié)束研究者可能采取的行動:無加強對受試者的監(jiān)測提供解毒/拮抗治療改變劑量或用法停用研究藥物上述方法聯(lián)合,不良事件隨訪,研究者可能采取的行動:確認研究單位已經(jīng)通知倫理委員會通知適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)機構(gòu)告知其他的參加研究的研究者

19、修正/修改研究方案和知情同意書暫停研究終止研究暫停或終止藥物的開發(fā)倫理委員會可能采取的行動:修正/修改研究方案和知情同意書暫停研究終止研究,試驗結(jié)束,結(jié)束的原因:按計劃完成研究者決定停止試驗(如，藥物無效或安全性考慮), 或暫停研究性新藥的開發(fā)倫理問題; 可以因為總的藥物風(fēng)險/利益比的改變(新資料)停止由于安全性的考慮，倫理委員會未能再次批準(zhǔn)研究或建議終止研究單位的依從性或其他的問題，申辦者終止研究單位的試驗

20、由于安全性或其他考慮，法規(guī)機構(gòu)要求終止,試驗結(jié)束,研究者的職責(zé)試驗結(jié)束訪視完成后，研究者的任務(wù)并沒有結(jié)束進行書面總結(jié)，撰寫總結(jié)報告完成總結(jié)報告，提交倫理委員會和藥政管理部門保存所有管理文檔，將所有的文件按時間順序排列(或倒計時),,,大功告成，耶！,文件管理,適當(dāng)更新研究人員的簡歷，研究者協(xié)議，人員簽字頁和研究人員責(zé)任表完成并保管所有監(jiān)查員的訪視記錄(如，啟動訪視，監(jiān)查訪視等), 和保證監(jiān)查員和研究者在記錄上簽字完

21、成并保管研究人員參加研究培訓(xùn)的記錄 (如研究者會，啟動訪視等)獲取最新的試驗室證書和試驗室正常值(恰當(dāng)?shù)?, 并在管理文檔中存檔根據(jù)需要保管儀器的校對和維護的記錄, 和保證其更新和準(zhǔn)確將與監(jiān)查員和倫理委員會的有關(guān)嚴重不良事件報告的聯(lián)絡(luò)記錄保存在管理文檔中; 其中應(yīng)該包括將事件通知這些部門的時間和任何監(jiān)查員/倫理委員會要求的隨訪,文件保存,在整個試驗過程中，所有文件應(yīng)被保管在專門的、安全的地方只有研究單位或被授權(quán)人

22、能夠接觸數(shù)據(jù)，并保護受試者的隱私必須保證所有文件能夠提供給稽查人員或法律及權(quán)威機構(gòu)用于支持新藥申請的數(shù)據(jù)查核,文件保存,ICH GCP 指導(dǎo)原則包括以下要求：基本文件應(yīng)當(dāng)保存到，最后的任一ICH地區(qū)的上市申請批準(zhǔn)后的2年后；和直到任一ICH地區(qū)沒有其他的未解決的或有可能的上市申請；或研究藥物的開發(fā)被正式終止2年后根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)要求，這些文件應(yīng)當(dāng)保存更長時間，5年申辦方有責(zé)任通知研究者/機構(gòu)(書面)何時這些文件不再需

23、要保存,Top 10 tips for a successful study,Top 10 tips for a successful study,遵循方案 保存完整的文件在CRF上報告所有的不良事件向國家、申辦者和倫理委員會報告所有的嚴重不良事件,Top 10 tips for a successful study,在安全的地方儲存藥物保存藥物計數(shù)和使用記錄.(指出和記錄任何計數(shù)不一致的情況和原因，記錄病人使用情況)原始資