臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) (1)

1、1,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,2,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究概述,定義：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)（epidemiological experiment）研究，也即實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)(experimental epidemiology)，是將滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡娜巳弘S機(jī)地分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組（或不同水平試驗(yàn)組），由研究者有控制地給予實(shí)驗(yàn)組人群實(shí)驗(yàn)措施或稱(chēng)干預(yù)措施，隨訪并比較兩組（或多組）人群的疾病或健康結(jié)局，從而判斷該措施是否有效及效果大小。,復(fù)旦大學(xué)流行病

2、學(xué)教研室,3,特征,1. 前瞻性　2. 有明確的由研究者所控制的干預(yù)措施 3. 隨機(jī)分配　4. 對(duì)照　5. 實(shí)驗(yàn)而非觀察,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,4,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的主要類(lèi)型,１.　現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn) 　現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)(field trial)是以尚未患所研究疾病但是將來(lái)可能患病的個(gè)體作為研究對(duì)象，隨機(jī)地將研究對(duì)象分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組給予某種干預(yù)措施，對(duì)照組不給予干預(yù)措施或給予安慰劑（圖1）。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,5,復(fù)旦

3、大學(xué)流行病學(xué)教研室,6,２.社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)(community intervention trial)，也叫社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目（community intervention program，CIP）或者社區(qū)實(shí)驗(yàn)(community trial)，其研究對(duì)象基本單位是社區(qū)人群而不是個(gè)體。有些實(shí)驗(yàn)研究不適合以個(gè)體為單位來(lái)進(jìn)行，而更適合于以社區(qū)或某一地理區(qū)域?yàn)閱挝粊?lái)劃分實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，如食鹽加碘預(yù)防地方性甲狀腺腫、自來(lái)水加氟預(yù)防齲齒等。,復(fù)旦大學(xué)流行

4、病學(xué)教研室,7,３.臨床試驗(yàn)(clinical trial) 研究對(duì)象基本單位是病人個(gè)體。在藥物的III-IV期臨床試驗(yàn)效果評(píng)價(jià)中，通常，研究者將研究對(duì)象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，給予實(shí)驗(yàn)組某種干預(yù)措施（新藥或新療法），給予對(duì)照組安慰劑或現(xiàn)有的或傳統(tǒng)的治療方法，然后通過(guò)一系列臨床、實(shí)驗(yàn)室或物理檢查指標(biāo)，隨訪觀察并比較兩組相應(yīng)的疾病或健康狀態(tài)差異，從而評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,8,４.　類(lèi)試驗(yàn)(quasi-trial)又稱(chēng)

5、半試驗(yàn)(semi-trial)：一個(gè)完全的流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)必須具備前瞻性、合理設(shè)置對(duì)照、干預(yù)措施和隨機(jī)化分組四個(gè)基本特征，如果一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究缺少一個(gè)或幾個(gè)基本特征，這種實(shí)驗(yàn)研究叫類(lèi)試驗(yàn)。根據(jù)是否設(shè)立對(duì)照組可將類(lèi)試驗(yàn)分為兩類(lèi)：,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,9,臨床試驗(yàn),復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,10,臨床試驗(yàn)常用于評(píng)價(jià)某種藥物或治療方法的效果，有時(shí)也用于評(píng)價(jià)新的診斷方法發(fā)現(xiàn)病人的能力。通常，臨床試驗(yàn)的干預(yù)措施不屬于一級(jí)預(yù)防，因?yàn)樗哪康牟皇欠乐辜?/p>

6、病的發(fā)生，而是改善或提高疾病的診斷和治療效果。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,11,臨床試驗(yàn)的主要類(lèi)型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用最廣的一種。將對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，或多種比較組，分別接受試驗(yàn)措施和對(duì)照措施。對(duì)照組是產(chǎn)生試驗(yàn)組對(duì)象的總體人群的一個(gè)隨機(jī)樣本，代表性較好。但是，在實(shí)際的工作中完全隨機(jī)往往難以實(shí)現(xiàn)。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,12,臨床試驗(yàn)的主要類(lèi)型,非隨機(jī)同期

7、對(duì)照試驗(yàn)是指對(duì)照組與試驗(yàn)組的對(duì)象同時(shí)進(jìn)入研究，但是研究對(duì)象進(jìn)入哪一組并非隨機(jī)分配。這樣的方法簡(jiǎn)便易行，易為研究對(duì)象和觀察者所接受，有時(shí)是出于滿(mǎn)足倫理學(xué)要求，但是這樣的研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)象的均衡性往往較差，較易影響臨床試驗(yàn)的結(jié)論。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,13,臨床試驗(yàn)的主要類(lèi)型,交叉設(shè)計(jì)試驗(yàn)即在試驗(yàn)過(guò)程中將研究對(duì)象隨機(jī)分為兩組，在第一階段，一組人群給予治療措施，另一組則為對(duì)照組，治療措施結(jié)束后，兩組對(duì)換進(jìn)行第二階段試驗(yàn)。 此類(lèi)設(shè)

8、計(jì)仍需要在兩階段試驗(yàn)中設(shè)立一定時(shí)間長(zhǎng)度的洗脫期 主要用于評(píng)價(jià)慢性易復(fù)發(fā)疾病，如哮喘。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,14,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)步驟及其基本原則,在開(kāi)始實(shí)施一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前，應(yīng)該制定周密合理的試驗(yàn)方案，其內(nèi)容應(yīng)包括試驗(yàn)背景、試驗(yàn)方案、組織和實(shí)施程序、結(jié)果評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法等。一般在臨床試驗(yàn)開(kāi)始后，沒(méi)有特殊情況不能對(duì)試驗(yàn)方案做任何改動(dòng)，尤其是在新藥的臨床試驗(yàn)中。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,15,基本原則,隨機(jī)對(duì)照盲法以上是臨床試驗(yàn)的三個(gè)

9、基本原則，在下面的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中將分別對(duì)這些原則進(jìn)行具體闡述。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,16,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),1.明確研究目的 　研究要解決什么問(wèn)題？是考核新的診斷、治療方法還是評(píng)價(jià)一種或幾種新藥？　通常一次臨床試驗(yàn)只解決一個(gè)問(wèn)題。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,17,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),2.確定研究對(duì)象 　選擇合適的研究對(duì)象，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組。選擇研究對(duì)象應(yīng)制訂嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) ，這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以書(shū)面形式明確規(guī)定，并嚴(yán)格執(zhí)行。,復(fù)旦大學(xué)

10、流行病學(xué)教研室,18,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),一般選擇研究對(duì)象需要遵循以下原則： 選擇對(duì)干預(yù)措施有效的對(duì)象 選擇預(yù)期發(fā)病率較高的對(duì)象 選擇干預(yù)對(duì)其無(wú)害的對(duì)象 選擇能將實(shí)驗(yàn)堅(jiān)持到底的對(duì)象 選擇依從性好的人群,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,19,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),所有研究對(duì)象對(duì)研究知情認(rèn)可．即了解研究目的，研究過(guò)程，可能的收益和危害等。研究對(duì)象必須簽訂《患者知情同意書(shū)》。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,20,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),3.選擇研究現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)院，根據(jù)不同臨

11、床試驗(yàn)?zāi)康倪x擇具備一定條件的醫(yī)院開(kāi)展。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)的要求，考慮到合格對(duì)象的收集、樣本的代表性等問(wèn)題，很多臨床試驗(yàn)需要由幾個(gè)獨(dú)立的臨床中心合作進(jìn)行，這類(lèi)臨床試驗(yàn)被稱(chēng)為“多中心臨床試驗(yàn)”。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,21,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),4.估計(jì)樣本量 影響樣本量大小的主要因素：①干預(yù)措施實(shí)施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率②第Ⅰ類(lèi)錯(cuò)誤概率α③ “把握度” ④單/雙側(cè)檢驗(yàn)⑤分組情況,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,22,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

12、,非連續(xù)變量樣本大小的計(jì)算：所謂非連續(xù)變量是指計(jì)數(shù)資料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等,,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,23,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),連續(xù)變量樣本大小的計(jì)算：HIV病毒負(fù)荷、血糖、血壓、血脂和膽固醇等計(jì)量資料,,σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差；d：為兩組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)均值之差,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,24,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),5.確定試驗(yàn)的觀察期限 　在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須明確觀察的時(shí)間，包括研究的起點(diǎn)和終點(diǎn)。根據(jù)不同研究目的及試驗(yàn)本身特點(diǎn)，所確

13、定的觀察期限應(yīng)符合疾病規(guī)律以及干預(yù)措施對(duì)機(jī)體的作用規(guī)律。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,25,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),6.隨機(jī)化分組 　臨床試驗(yàn)分組的原則是能保證試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性。 所謂兩組具有可比性主要是指：①兩組研究對(duì)象的基本特征可比；②兩組研究對(duì)象對(duì)某藥物或治療方法的敏感性相同或相近。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,26,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),常用方法 （1）簡(jiǎn)單隨機(jī)分組（simple randomisation）: 在臨床試驗(yàn)中，常用的隨

14、機(jī)分配方法是隨機(jī)數(shù)字表法 （2）分層隨機(jī)分組（stratified randomisation） （3）整群隨機(jī)分組(cluster randomisation):,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,27,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),7.設(shè)立對(duì)照 　在研究干預(yù)措施的效果時(shí)，直接觀察到的往往是多種因素的效應(yīng)交織在一起的綜合作用，而合理的對(duì)照能成功地將措施的真實(shí)效應(yīng)客觀、充分地識(shí)別出來(lái)，使研究者得以做出正確評(píng)價(jià)。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,28,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

15、,一般來(lái)說(shuō)，設(shè)立對(duì)照可以最大可能地避免下列因素或現(xiàn)象對(duì)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果的影響：1）不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicable outcome） 2）向均數(shù)回歸（regression to the mean） 3）霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect） 4）安慰劑效應(yīng)（placebo effect） 除此之外，還有各種各樣的潛在的未知因素可能影響所研究的措施的效應(yīng),復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,29,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),向均數(shù)回歸

16、在臨床實(shí)踐中，有些極端的臨床癥狀或體征有向均數(shù)回歸的現(xiàn)象。霍桑效應(yīng) 是指人們因?yàn)槌闪搜芯恐刑貏e感興趣和受注意的目標(biāo)而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對(duì)象所接受的干預(yù)措施的特異性作用無(wú)關(guān)，而是一種心理、生理效應(yīng)。一般，對(duì)療效產(chǎn)生正向效應(yīng)的影響。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,30,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑效應(yīng) 是指某些疾病的患者由于依賴(lài)醫(yī)藥而表現(xiàn)的一種正向心理效應(yīng)。因此，當(dāng)以主觀癥狀改善作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能就包含安

17、慰劑效應(yīng)，這需要合適的對(duì)照組來(lái)比較以得出科學(xué)、客觀的評(píng)價(jià)。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,31,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),設(shè)立對(duì)照的主要方式有以下幾種：1）標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照 2）安慰劑對(duì)照 安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物極為相似，僅憑肉眼不能區(qū)分。3）自身對(duì)照 4）隨機(jī)對(duì)照 5）交叉對(duì)照,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,32,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),8.盲法 　流行病學(xué)研究中由于研究對(duì)象或研究人

18、員對(duì)對(duì)象分組情況的了解，可能導(dǎo)致對(duì)真實(shí)效果判斷的偏倚，可通過(guò)盲法來(lái)控制．　盲法包括單盲、雙盲和三盲 ：,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,33,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),（1）單盲（single blind） 是指只有研究者了解臨床試驗(yàn)分組情況，研究對(duì)象不知道自己在試驗(yàn)組還是對(duì)照組，一般需要給予對(duì)照組安慰劑。 （2）雙盲（double blind） 是指研究對(duì)象和研究觀察者都不了解試驗(yàn)分組情況，而由研究設(shè)計(jì)者來(lái)安排和控制全部試驗(yàn)?！。?）三盲（tripl

19、e blind） 是指除了研究設(shè)計(jì)者之外，任何參與臨床試驗(yàn)研究的人員均不了解分組的情況。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,34,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),與上述盲法對(duì)應(yīng)的是非盲法，又稱(chēng)開(kāi)放試驗(yàn)（open trial），即研究對(duì)象和研究者均了解分組情況，試驗(yàn)公開(kāi)進(jìn)行。適用于有客觀觀察指標(biāo)的臨床試驗(yàn) 。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,35,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),9、資料分析 選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)基本原則是：客觀–即選擇客觀的定性或定量的指標(biāo)；真實(shí)（敏感）-即選擇真實(shí)性（敏感性

20、）較高的指標(biāo)；可靠-即選擇可靠性較高的指標(biāo)；方便-即選擇易于觀察和測(cè)量并且易于為受試者所接受的指標(biāo)。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,36,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),常見(jiàn)的效果指標(biāo)如下：,,,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,37,臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),保護(hù)率（protective rate，PR）,效果指數(shù)（index of effectiveness，IE）,,P1、P2分別為對(duì)照組發(fā)病率和試驗(yàn)組發(fā)病率,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,38,臨床試驗(yàn)的實(shí)施,預(yù)試驗(yàn) 培訓(xùn)

21、結(jié)束實(shí)驗(yàn) 所謂破盲是指任何非規(guī)定情況下的盲底泄漏,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,39,臨床試驗(yàn)的資料處理與分析,首先將研究資料進(jìn)行核對(duì)、整理，然后對(duì)資料的基本情況進(jìn)行描述和分析，特別需要注意的是試驗(yàn)組和對(duì)照組均衡性與可比性的比較。 干預(yù)措施的效果評(píng)價(jià),復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,40,流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)偏倚的控制,㈠排除(exclusions) ㈡退出（withdrawal） 1.不合格（ineligibility） 2

22、.不依從（noncompliance） 3.失訪（loss to follow-up）,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,41,臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)問(wèn)題,在流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則： ①知情同意原則：研究對(duì)象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對(duì)健康的危害性及可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（ informed consent）。,復(fù)旦大學(xué)流行病學(xué)教研室,42,臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)問(wèn)題,②有益無(wú)害的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究