臨床試驗(yàn)ppt課件

1、流行病學(xué)實(shí)驗(yàn),流行病學(xué)實(shí)驗(yàn),一、定義： 研究者將研究對象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，分別給予不同干預(yù)措施，隨訪觀察一段時間并比較兩組人群的結(jié)局，判斷干預(yù)措施的效果。,,二、基本特點(diǎn)和用途： 特點(diǎn)： 前瞻 前瞻性研究 干預(yù) 施加一種或多種人為干預(yù)處理 隨機(jī) 研究對象隨機(jī)分配到比較組 對照 有平行的、可比的實(shí)驗(yàn)組和對照組,,用途 1.干預(yù)措施的效果評價 2.評價某種新的治療藥物，療效或制劑的效果

2、 3.探討疾病的病因 4.醫(yī)療保健措施的評價,三、基本原則 流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)應(yīng)遵循： 隨機(jī)化、 對照、盲法、重復(fù)、倫理學(xué),臨床試驗(yàn)的三個基本條件,研究對象：統(tǒng)一、明確的入選條件和排除標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)試驗(yàn)必須證實(shí)確屬對人體無害研究對象需癥狀、體征明顯，配合，依從性好特殊人群（老弱幼孕）應(yīng)排除研究因素：即干預(yù)措施如：藥物、療法、手段等效果判斷：即判斷指標(biāo),四、分類 1.現(xiàn)場實(shí)驗(yàn)：研究對象為健康個體；

3、 評價生物制品的效果 2.社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)：研究對象為健康人群； 評價干預(yù)措施的效果 3.臨床試驗(yàn)：研究對象是病人個體； 評價新藥或療法的效果 4.類實(shí)驗(yàn)：不完全滿足基本特征 無對照組或非隨機(jī)分組,臨 床 試 驗(yàn)

4、Clinical Trial,歷史的教訓(xùn),例一：30-40年代肺結(jié)核的治療金的化合物—被認(rèn)為是特效藥魚肝油鈣異地（高原或海濱）療養(yǎng)肺切除……,40-50年代 隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，否定了上述療法證明鏈霉素、對氨柳酸和異煙肼有效，并證實(shí)聯(lián)合使用其中兩種比單用一種更好,一、臨床試驗(yàn)的概念,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的一種研究類型，它是將研究對象（病人）隨機(jī)地分為兩組，其中一組作為實(shí)驗(yàn)組，給予某種新的藥物或治療措施，另一組給予傳統(tǒng)的治療方法

5、或給予安慰劑作為對照組，然后隨訪觀察一定時間，用盲法比較兩組的治療效果。隨機(jī)化對照臨床試驗(yàn)（randomized control trail,RCT)臨床療效判斷,臨床實(shí)驗(yàn)的基本原理,,實(shí)驗(yàn)人群,,,,隨機(jī)分組,,,實(shí)驗(yàn)組,對照組,,,處理因素,安慰劑或,傳統(tǒng)藥物,結(jié)果1,結(jié)果2,,比較,,,結(jié)論,安慰劑是外形、顏色、大小、味道與受試藥物完全一樣， 但對實(shí)驗(yàn)結(jié)果無任何影響的一種物質(zhì)，如可用糖片或生理鹽水作為安慰劑。,二、臨床試驗(yàn)的

6、設(shè)計,臨床試驗(yàn)設(shè)計書的提綱研究的理論基礎(chǔ)和背景研究的目的研究設(shè)計的概括性敘述（盲法，隨機(jī)分配計劃，治療的方式和時間，患者人數(shù)等）包括和排除研究對象的標(biāo)準(zhǔn)治療步驟的提綱所有臨床、實(shí)驗(yàn)室等各種方法的敘述確保資料完整性的方法判定療效標(biāo)準(zhǔn)的制定觀察和記錄副作用的規(guī)定處理有問題的病例的步驟獲取受試者同意參與試驗(yàn)的方法結(jié)果的分析計劃附錄：表格,疾病的規(guī)定診斷標(biāo)準(zhǔn)病情輕重病型合并癥體質(zhì)入院早晚,人口學(xué)特征性別

7、年齡職業(yè)文化程度,應(yīng)制訂嚴(yán)格的選入和排除的標(biāo)準(zhǔn),（一）研究對象的選擇,排除對象： a.估計處理有害于某種特殊的病人。 b.病情復(fù)雜、嚴(yán)重、需搶救的病人。,病例入選標(biāo)準(zhǔn)（例）,① 年齡18～65歲；② 確診為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；③ 入選前1周未用影響本試驗(yàn)觀察的藥物 如非甾體抗炎藥、甾體抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍?；?無嚴(yán)重心、肝、腎及血液系統(tǒng)等重要臟器疾?。虎?病人簽署知情同意書；,排除標(biāo)準(zhǔn)

8、（例）,① 患有器質(zhì)性消化道疾病，如消化性潰瘍、消化道腫瘤、炎癥性腸病等；② 患有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、糖尿病等其他疾病者； ③ 患有精神疾病，包括嚴(yán)重的癔癥；不具備自主能力者④ 對本品過敏或不耐受者⑤ 妊娠或哺乳期婦女，或準(zhǔn)備妊娠婦女；⑥最近3個月參加過其他臨床試驗(yàn)⑦任何病史，據(jù)研究者判斷可能干擾試驗(yàn)結(jié)果或增加患者風(fēng)險；⑧研究者判斷依從性不好，不能嚴(yán)格執(zhí)行方案,退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)（例）,①服藥過程中出現(xiàn)其他疾病影響藥效觀察

9、；② 患者未能按規(guī)定劑量、次數(shù)、療程服藥超過3天；③ 試驗(yàn)期間合并使用非甾體抗炎藥、甾體類抗炎藥、免疫抑制劑、抗?jié)兯幍瓤赡苡绊懕驹囼?yàn)觀察的藥物；④嚴(yán)重不良事件或意外妊娠 ⑤依從性差⑥失訪 ⑦研究對象要求退出,（二）估計樣本含量 1.影響樣本量大小的主要因素 （1）干預(yù)因素實(shí)施前、后研究人群中研究事件（疾病） 的發(fā)生率的差別或研究組與對照組率的差別 （2）第Ⅰ型（α）錯誤出現(xiàn)的概率 （3）第Ⅱ型（β）錯誤出

10、現(xiàn)的概率 （4）單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn) （5）研究對象分組數(shù)量,非連續(xù)變量樣本量計算： 指計數(shù)資料，如發(fā)病率、感染率、死亡率、治愈率等。,p1：對照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率p ：（p1+p2）/2Zα:為α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Zβ：為1-β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計算所得一個組的樣本大小,,連續(xù)變量樣本量計算： 連續(xù)變量是指身高、體重、血壓、血脂和膽固醇等計 量資料。如按樣本均數(shù)比較，當(dāng)兩組樣本量相等時，

11、 可按下列公式計算樣本大?。?σ：為估計的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Zα、Zβ和N所示意義同上述計數(shù)資料的計算公式 以上公式適用于N≥30時,(三)設(shè)立對照組 1.為什么必須設(shè)立對照組（1）通過對照組可取得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異（2）通過對照組可清除被試因素以外的其它因素對 結(jié)果的影響,在設(shè)立對照組時，要求除了實(shí)驗(yàn)組接受的干預(yù)措施外，兩組在其他方面必須是相似的。,2.常見影響干預(yù)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的因素（1）

12、不能預(yù)知的因素（unpredictable outcome）： A：個體生物學(xué)差異及不同病情病型的影響 B：疾病自然史不清（2）霍桑效應(yīng)（Hawthorne effect）：因成為研究中特 別感興趣或受注意的目標(biāo)而改變行為 (3）自限性疾?。毫鞲校?）安慰劑效應(yīng)（placebo effect）因依賴藥物而產(chǎn)生

13、 的正向心理效應(yīng)（5）潛在未知因素的影響,3.常用的對照形式 1）隨機(jī)同期對照 ①標(biāo)準(zhǔn)療法對照 ②安慰劑對照: 能可靠地證明藥物的療效，檢測“絕對”有效性和安全性，使對照試驗(yàn)具有較高的效率，將受試者和研究者對期望值的影響降到最低。 2）自身對照 3）歷史對照 4）交叉對照 5）序貫試驗(yàn),,,對照組,實(shí)驗(yàn)組,,處理因素,,安慰劑或,傳統(tǒng)藥物,結(jié)果3,結(jié)果4,,,,實(shí)驗(yàn)組,對

14、照組,人群,,,,,,結(jié)果2,結(jié)果1,安慰劑或,傳統(tǒng)藥物,處理因素,比較,,,,結(jié)論,,,,,比較,,,結(jié)論,,隨機(jī),分組,實(shí)驗(yàn),交叉對照試驗(yàn),優(yōu)點(diǎn)：效率高缺點(diǎn)：反復(fù)發(fā)作慢性??；周期長；復(fù)雜,序貫設(shè)計(sequential design),前述各種設(shè)計方法屬固定樣本的試驗(yàn) 序貫設(shè)計試驗(yàn)是對研究對象逐一試驗(yàn)逐一分析，一旦得出接受或拒絕H0的結(jié)論，立即停止試驗(yàn)，屬非固定樣本的試驗(yàn)。,優(yōu)點(diǎn)：①適合于臨床應(yīng)用；②節(jié)省研究對象人

15、數(shù)；③計算方便。缺點(diǎn)：①只適用于單指標(biāo)試驗(yàn)；②不適用于大樣本試驗(yàn)和 慢性病療效觀察。,(四)隨機(jī)化分組 1.目的：平衡實(shí)驗(yàn)組、對照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚 2.常用分組方法,（1）簡單隨機(jī)化 其方法：有擲硬幣、抽簽、 使用隨機(jī)數(shù)字表和袖珍計算器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字法等。最好采用隨機(jī)數(shù)字表。 兩組人數(shù)不平衡是簡單隨機(jī)分組的最大弊病。,,（2）分層隨機(jī)化 可使治療組和對照組在

16、某病情特點(diǎn)上具有可比性。 方法是根據(jù)病情特點(diǎn)將病人分為若干實(shí)驗(yàn)層，然后在層內(nèi)隨機(jī)分配病人到治療組或?qū)φ战M。,（五）處理因素的安排詳細(xì)可行：外觀、形狀、療程、劑量、服用方法試驗(yàn)應(yīng)能回答當(dāng)初提出的問題，應(yīng)能鑒別出處理因素（受試藥物）的凈效應(yīng)如果問題是：某種中藥能否治療維生素A缺乏癥 試驗(yàn)組：中藥+豬肝 設(shè)立空白對照 不能回答所提出的問題 應(yīng)設(shè)計為： 試

17、驗(yàn)組——中藥 對照組——空白或安慰劑,如果問題是：‘中藥+豬肝’是否比單用豬肝更好？ 試驗(yàn)組：中藥+豬肝 對照組：豬肝 如果要同時回答上述兩個問題 試驗(yàn)組1：中藥 試驗(yàn)組2：豬肝 試驗(yàn)組3：中藥+豬肝 對照組：空白或安慰劑,處理因素還可以考慮設(shè)計幾個劑量梯度，以確定不同劑量間的療效有無差異，找出最佳劑量。

18、 - 低劑量組 - 中等劑量組 - 高劑量組,（六）效應(yīng)指標(biāo)的選擇,選擇敏感的效應(yīng)指標(biāo)選擇客觀的效應(yīng)指標(biāo),儀器檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查 體癥或癥狀 主觀感受：量化,（七）療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的確定,痊愈：治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病 原學(xué)檢查轉(zhuǎn)為正常顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，上述指標(biāo)1項(xiàng)未轉(zhuǎn)正常進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯，上述指標(biāo)2項(xiàng)未 轉(zhuǎn)正常無效：治療后72小

19、時病情無好轉(zhuǎn)或有惡化,（八）盲法（Blindness）的應(yīng)用人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑經(jīng)驗(yàn)辦事的醫(yī)生在臨床試驗(yàn)的各個環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來自受試者、試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者,1. 開放試驗(yàn)，Open trials 不采用盲法的試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)： 容易實(shí)施 容易發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的問題而采取措施缺點(diǎn)： 產(chǎn)生主觀偏倚,2. 單

20、盲法，Single blindness 受試者不知道但執(zhí)行試驗(yàn)的人員知道研究對象被分配哪一個組中。優(yōu)點(diǎn)： 容易實(shí)施 消除了受試者帶來的偏倚 能夠更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問題及時處理，保障病人安全缺點(diǎn)： 避免不了試驗(yàn)者方面帶來的偏倚,3. 雙盲法，Double blindness研究對象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組情況設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計、安排和控

21、制整個試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn) 既消除了受試對象的偏倚，又消除了試驗(yàn)者的偏倚，缺點(diǎn) 方法復(fù)雜，較難實(shí)行,4. 三盲法，Triple blindness不但研究者和研究對象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚優(yōu)缺點(diǎn)基本上同雙盲法,盲的形式,“╳” 表示不知道誰被分配到了試驗(yàn)組或?qū)φ战M“√” 表示知道誰被分配到了試驗(yàn)組或?qū)φ战M,（九）試驗(yàn)結(jié)果的分析,1. 分類變量的分析

22、有效率治愈率N年生存率病死率復(fù)發(fā)率,2. 數(shù)值變量的分析 均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差,三、臨床依從性,,定義：臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)療措施的程度， 即患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度。產(chǎn)生不依從性的原因1.病人病情惡化需進(jìn)一步治療。2.遷居3.某種原因未能取藥。4.發(fā)生藥物不良反應(yīng)。5.短期治療，無明顯改善，對治療失去信心。6.不愿意作“受試者”。7.對醫(yī)生不信任。,臨床依從性的監(jiān)測1.直接法

23、 測定血、尿中原藥物和代謝產(chǎn)物； 原藥中加監(jiān)測指示劑：Vb2 2.間接法（1）直接詢問病人（2）藥片計數(shù)（3）防治效果,提高依從性的措施1.對病人作詳細(xì)的解釋。2.提高病人的信任程度。3.社會和家庭的督促和支持。,四、藥物不良反應(yīng),（adverse drug reaction, ADR）,定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、過敏反應(yīng)、繼

24、發(fā)反應(yīng)、特異性遺傳素質(zhì)等。 （ADR監(jiān)測管理試行辦法 ，1999） 不包括 誤用 濫用 服藥自殺,藥品不良反應(yīng)(ADR)的影響WHO：由于ADR而住院5%；住院患者 中ADR發(fā)生率10-20%，不發(fā)達(dá)國家高于發(fā)達(dá)國家。美國：1998年因ADR致死率仍占住院病人死因的第4-6位。英國：有5000萬人口，每年用于救治ADR受害者的費(fèi)

25、用可達(dá)26億英磅，約合$39億。我國 5000-8000萬殘疾人，聽力殘疾約占1/3，其中60-80%與藥物有關(guān)，抗生素是致耳聾的主要藥物。,五、臨床試驗(yàn)的優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)： 1. 隨機(jī)化分組，提高了可比性，減少了偏倚。 2.前瞻性研究，實(shí)驗(yàn)組和對照組同步進(jìn)行，能做出肯定性結(jié)論。,,缺點(diǎn) 1. 實(shí)驗(yàn)設(shè)計和實(shí)施條件要求高、難度較大。 2. 研究人群數(shù)量大、隨訪時間長，依從性不易做得 好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的

26、評價。 3. 有時可涉及醫(yī)德問題。,各期臨床試驗(yàn)的基本要求,我國現(xiàn)階段新藥臨床試驗(yàn)中存在的問題,1，未獲得藥政管理部門批準(zhǔn)即開始試驗(yàn)；    2，申辦者和/或研究者對《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》的內(nèi)容和精神欠了解；    3，試驗(yàn)未經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)或根本沒有倫理委員會；    4，沒有得到受試者的知情同意書，或沒有事先向受試者告知試驗(yàn)的內(nèi)

27、容，或告知不夠充分；    5，缺乏熟悉臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計專業(yè)人員自始至終的參與；    6，沒有試驗(yàn)例數(shù)的計算依據(jù)；    7，病案記錄表格設(shè)計不良；,8，出現(xiàn)失訪和中途退出者時隨意增補(bǔ)病例；9，原始文件、單據(jù)、數(shù)據(jù)、紀(jì)錄不全面、不規(guī)范、欠準(zhǔn)確、部分丟失或不真實(shí)； 10.缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制機(jī)制，沒有監(jiān)查員或形同虛設(shè)； 11.沒有或