臨床試驗樣本量

1、1,臨床試驗的檢驗的樣本量估計,趙耐青復(fù)旦大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計教研室,2,背景簡述,在臨床試驗中，采用隨機分組，把受試對象分為試驗組和對照組，評價試驗藥和對照藥的療效，評價指標(biāo)為有效和無效，其觀察結(jié)果可以簡單歸結(jié)如下形式：,3,差異性檢驗,對于差異性檢驗：(試驗藥有效率?1，對照藥有效率?2）檢驗統(tǒng)計量,4,差異性檢驗,其中故當(dāng) 時，可以拒絕H0?？梢宰C明：

2、 檢驗統(tǒng)計量。,5,優(yōu)效設(shè)計的樣本量估計,每組樣本量相同的情況下，樣本量估計為其中 ?可以取 或差異更小的值 ，可以理解為 最小的分辨能力，亦稱為difference，檢驗效能Power=1-?，?為第一類錯誤的概率。,6,優(yōu)效設(shè)計的樣本量估計,樣本量n與?，?和?有關(guān)，分辨能力?的意義為：當(dāng)實際的兩個率的差 |?|時，則按照估計的n，進(jìn)行隨機

3、抽樣和統(tǒng)計檢驗，拒絕H0的概率Power大于或等于預(yù)定值1-?，反之Power下降，即：出現(xiàn)不拒絕H0的機會增加。,7,優(yōu)效設(shè)計的樣本量估計舉例,例：為了雷替曲賽治療局部晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌患者的有效性，試驗組：雷替曲賽+奧沙利鉑，對照組：亞葉酸鈣+5-氟脲嘧啶+奧沙利鉑。從相關(guān)文獻(xiàn)表明：試驗組的有效率(CR+PR)為29%，對照組的有效率為18%，估計樣本量時，取?=0.05，分別取Power=0.80，0.85,0.90，由于文

4、獻(xiàn)的結(jié)果有一定的抽樣誤差，考慮試驗組和對照組的有效率波動2%，計算上述各種組合的樣本量。,8,優(yōu)效設(shè)計的樣本量估計舉例,先計算?=0.05，power=0.9，試驗組方案的有效率為P1=29%,對照組方案的有效率為P2=18%，則每組樣本量為,9,樣本量估計舉例,10,非劣性設(shè)計的背景簡述,在上述的差異性檢驗中，存在一個問題：當(dāng)樣本量足夠大時，即使兩個總體有效率相差很小，也有較大可能出現(xiàn)拒絕H0，但如此小的差異可能沒有臨床意義。從另一

5、個角度考慮：只有兩個藥的總體有效率差異超出一定的范圍?，兩個藥的優(yōu)劣性在臨床實踐中才有意義，并稱?為容許誤差，由此產(chǎn)生了非劣性檢驗的問題。,11,非劣性檢驗簡介,非劣性統(tǒng)計的檢驗假設(shè)：H0的意義為對照藥的總體有效率?2高于試驗藥的總體有效率?1，并且差異超出臨床可以接受范圍意義（?>0）。H1的意義為對照藥的總體有效率低于試驗藥或?qū)φ账幍目傮w有效率雖然高于試驗藥，但試驗藥仍在臨床可以接受的范圍內(nèi)。H1亦可稱為試驗藥非劣于對

6、照藥。,12,非劣性檢驗概念舉例,例如：對照藥在人群的有效率為?2對于試驗藥而言，較高的期望試驗藥的人群有效率?1高于對照藥的有效率?2，如果試驗藥的有效率低于對照藥，但略微低一些，如：試驗藥的人群有效率與對照藥有效率相差小于5%還是可以被臨床能接受的，則：將上述觀點用非劣性假設(shè)檢驗表示：H0:?1 ? ?2-5% H1: ?1>?2-5%,13,非劣性檢驗簡介,由于非劣性檢驗為單側(cè)檢驗，臨床試驗?往往取0.025（如

7、美國FDA要求），檢驗統(tǒng)計量為?1-?2 的95%CI為：,14,非劣性檢驗簡介,如果U>1.96(P<0.025)，則拒絕H0，可以認(rèn)為試驗藥非劣于對照藥。非劣性檢驗P<0.025等價于對應(yīng)于?1-?2的95%可信區(qū)間的下限滿足下列不等式：,15,非劣性檢驗的樣本量估計,兩組樣本量相同的情況下并且?可以用P1-P2進(jìn)行估計，要求,16,非劣性設(shè)計的背景簡述,非劣性設(shè)計的另一用途：已知對照藥

8、（B藥）的有效率優(yōu)于某一個藥（如：安慰劑)，記為C藥：兩個藥的有效率差異為?B -?C =δ>0，臨床試驗的目的只是想證實試驗藥（A藥）優(yōu)于C藥，但由于倫理等原因，不能直接用C藥作為對照，則可以以B藥為對照，用非劣性設(shè)計，選擇特殊的非劣性界值δ，通過非劣性檢驗，間接證實A藥優(yōu)于C藥。,17,非劣性設(shè)計的背景簡述,舉例說明基本思想：例如對照藥的有效率?B為60%，C藥的對照藥的有效率?C只有40%，如果我們只要證實：試驗藥的有效率?

9、A與對照藥的有效率之差?A-?B=δ0即：證實試驗藥的有效率高于C藥,18,非劣性設(shè)計的背景簡述,一般情況：設(shè):對照藥的有效率-C藥的有效率=δ>0H0:試驗藥的有效率?對照藥的有效率- δH1:試驗藥的有效率>對照藥的有效率- δ如果P對照藥的有效率- δ=對照藥的有效率-(對照藥的有效率-C藥的有效率)= C藥的有效率。即：試驗藥的有效率大于C藥。,19,非劣性檢驗樣本量估計實踐,背景：米非司酮是一種用于藥

10、物流產(chǎn)的藥，全國的使用量較大，大樣本的國際和國內(nèi)多中心臨床試驗結(jié)果表明：使用該藥的流產(chǎn)成功率在92%左右，但也有該藥的一些其他的臨床試驗結(jié)果報道，各個研究的樣本成功率之間的最大差異為7%。,20,非劣性檢驗樣本量估計實踐,現(xiàn)研究某個新的藥物流產(chǎn)藥，希望該藥的流產(chǎn)效果非劣于米非司酮。根據(jù)初步的研究結(jié)果顯示：樣本的成功率在93%左右即：采用隨機對照試驗，以米非司酮為對照藥，對于該藥的有效性問題進(jìn)行非劣性統(tǒng)計分析。根據(jù)上述信息，估計所需樣本

11、量為多少？,21,非劣性檢驗樣本量估計實踐,問題1：容許誤差?取多少？問題2：米非司酮的各個研究所報道的成功率的最大差異為7%，容許誤差?能否取7%？根據(jù)各方臨床專家的意見：由于藥物流產(chǎn)每年的使用量很高，沒有明顯的重要因素影響其成功率，所以新藥的成功率在90%以上是可以接受的，因此可以取?=0.92-0.90=2%,22,非劣性檢驗樣本量估計實踐,根據(jù)對照藥的成功率為92%，試驗藥的成功率94%，?=0.94-092=0.02Po

12、wer=0.9,?=0.025，P1=0.94，P2=0.92每組樣本量估計：,23,非劣性檢驗樣本量估計實踐,問題3：在實際研究中，往往不止一篇文獻(xiàn)含有P1，P2信息，并且不同文獻(xiàn)提供的P1，P2信息往往是有差異的，應(yīng)該參考哪一篇文獻(xiàn)所提供的P1，P2信息？一般選擇的策略：盡可能選擇相同對照的RCT研究樣本量比較大,24,非劣性檢驗樣本量估計實踐,對于借助非劣性試驗，間接證實試驗藥的有效率優(yōu)于C藥，可以考慮下列的非劣性界值（N

13、on-inferiority marginal）對照藥與C藥的有效率之差的95%可信區(qū)間的下限。如：?B- ?C的95%CI為(0.05,0.09)，則可以取δ=0.05（推薦）對照組與C藥組的有效率之差=0.12，則可以考慮取δ=0.12/2=0.06（不太推薦）可以參考對照組有效率的10%(實在沒有辦法時，但必須有證據(jù)說明對照藥有效）,25,非劣性檢驗樣本量估計實踐,問題4：對于許多臨床試驗，沒有足夠的臨床背景信息和證據(jù)可以

14、確定容許誤差?，如何處理？在臨床試驗的非劣性統(tǒng)計中，首先盡可能依據(jù)臨床背景和臨床專家確定容許誤差? ，在臨床背景和臨床專家無法確定?的情況下，通常采用對照組PP集樣本有效率的5%~15%作為? （一般為10%）。,26,非劣性檢驗樣本量估計實踐,問題5：由于P1，P2存在抽樣誤差，同時也造成?也存在較大可能的誤差。應(yīng)該如何處理？在實際研究中，一般應(yīng)考慮P1，P2的波動范圍，計算一些P1，P2的波動組合值和在能夠接受范圍內(nèi)的一組Pow