臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)

1、主要內(nèi)容,新藥臨床分期新藥臨床管理規(guī)范實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)數(shù)據(jù)管理方法統(tǒng)計(jì)分析,Ⅰ期20-30例,Ⅱ期 200例,Ⅲ期 400例,Ⅳ期 2000-3000例,健康志愿者的安全性或毒性藥代動(dòng)力學(xué)確定最大耐受劑量,觀測對小量患者的有效性受益―風(fēng)險(xiǎn)比確定最小耐受劑量,增加用藥時(shí)間及用藥人數(shù)確定不同患者人群的劑量方案觀測不良反應(yīng),藥物上市后再評價(jià)，考察廣泛使用下療效和不良反應(yīng)（罕見） 研究不良反應(yīng)的發(fā)生因素（藥品、給藥方

2、法、藥物相互作用） 受益――風(fēng)險(xiǎn)比,新藥臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）good clinical practice,目的： 過程規(guī)范、結(jié)果可靠 保障受益者權(quán)益和安全 倫理性和科學(xué)性,研究計(jì)劃實(shí)施方案設(shè)計(jì)CRF,納入/排除受試者,統(tǒng)計(jì)分析,藥監(jiān)部門倫理委員會,評估多中心,定期監(jiān)察,數(shù)據(jù)整理,研究結(jié)束,研究者研究基地,總結(jié)報(bào)告,提交監(jiān)管部門,發(fā)表試驗(yàn)結(jié)果,,,,,,,,,,,知

3、情同意書,緊急接盲應(yīng)急信件,試驗(yàn)設(shè)計(jì),專業(yè)設(shè)計(jì),用藥及評價(jià)指標(biāo),基本要素,原則,統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì),中止實(shí)驗(yàn)的條件,隨機(jī) 盲法對照 重復(fù),研究因素對象和效應(yīng),入組/排除標(biāo)準(zhǔn),診斷標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn),,,,,,盲 法,安慰劑效應(yīng)、霍桑效應(yīng)、偏倚單盲、雙盲（雙盲雙模擬）、三盲,對 照,可排除或控制自然變化和非處理因素對觀察結(jié)果的影響可消除或減少實(shí)驗(yàn)誤差空白對照、實(shí)驗(yàn)對照、標(biāo)準(zhǔn)對照、相互對照、配對對照、自身對照

4、,專 業(yè) 設(shè) 計(jì),舉 例,以銀黃顆粒為對照藥，評價(jià)小兒金花感冒顆粒治療小兒急性上呼吸道感染風(fēng)熱證有效性和安全性的分層區(qū)組隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照、多中心Ⅱ期臨床研究，推薦臨床使用劑量。,納入病例標(biāo)準(zhǔn),符合西醫(yī)小兒急性上呼吸道感染診斷標(biāo)準(zhǔn)； 符合風(fēng)熱證感冒的中醫(yī)證候辨證標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病后48小時(shí)以內(nèi)；受試者年齡范圍為1-14歲；血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類正?；驕p少；知情同意，志愿受試，監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。,排除病例標(biāo)準(zhǔn),病程

5、超過48小時(shí)者，或病程雖未超過48小時(shí)，但已接受其它抗病毒、抗炎等藥物治療；年齡在1歲以下或14歲以上，過敏體質(zhì)或?qū)σ阎舅幗M成成份過敏；3歲以下有高熱驚厥史；重度營養(yǎng)不良，或伴有心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。话榘l(fā)化膿性扁桃體炎、支氣管炎、毛細(xì)支氣管炎、肺炎等疾病患者；血白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞分類增高；不符合上述中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。,評價(jià)指標(biāo),有效性評價(jià)指標(biāo)： 主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫 次

6、要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加分類、病毒學(xué)檢查。安全性評價(jià)指標(biāo)：一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎功能（BUN、CR）及不良反應(yīng)，療前正常療后異常者，應(yīng)定期復(fù)查至隨訪終點(diǎn)。,給藥方案,≥1歲, ＜3歲，每次半袋，每日3次，口服 ≥3歲, ＜7歲，每次2/3袋，每日3次，口服≥7歲，≤14歲，每次1袋，每日3次，口服,療效判定標(biāo)準(zhǔn),臨床痊愈：服藥24～48小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常（腋溫降至37℃以下，不再回升）

7、，臨床癥狀、體征消失，異常理化指標(biāo)恢復(fù)正常，積分值減少≥95%；顯 效：服藥24～48小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少≥70%、<95%；有 效：服藥48～72小時(shí)內(nèi)體溫恢復(fù)正常，臨床主要癥狀、體征積分值減少≥30%、<70%；無 效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者，積分值減少<30%。,安全性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),1級：安全，無任何不良反應(yīng)。2級：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥。3

8、級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，做處理后可繼續(xù)給藥。4級：因不良反應(yīng)中止試驗(yàn),西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床表現(xiàn) 以局部癥狀為主，全身癥狀可有或不明顯。 局部癥狀：流涕、噴嚏、鼻塞，有時(shí)咳嗽、咽痛、聲嘶、流淚。 全身癥狀：全身不適、畏寒、發(fā)熱、頭痛、頭昏、四肢及腰背酸痛。,臨床分型標(biāo)準(zhǔn),輕型：有明顯的上呼吸道感染癥狀，鼻分泌物明顯增加，全身癥狀輕微或無，自然病程2-4天； 中型：局部癥狀較輕型嚴(yán)重，且有一定全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱

9、、頭痛、全身不適等，自然病程1周左右；重型：有明顯的上呼吸道感染癥狀及全身癥狀，如發(fā)熱、全身不適、食欲不振、倦怠無力、頭痛、常有咳嗽，鼻部癥狀較以上各型更加顯著。,評價(jià)指標(biāo),有效性評價(jià)指標(biāo)： 主要指標(biāo)：癥狀體征、體溫 次要指標(biāo)：舌象、脈象、血白細(xì)胞總數(shù)加 分類、病毒學(xué)檢查安全性評價(jià)指標(biāo)： 一般體檢項(xiàng)目、血、尿、便常規(guī)、心電圖、肝功能（GPT）、腎

10、功能（BUN、CR）及不良反應(yīng),,統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 設(shè) 計(jì),樣本量設(shè)計(jì),根據(jù)GCP規(guī)定及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求，本次臨床研究在4個(gè)中心進(jìn)行，試驗(yàn)藥和對照藥按1：1的比例安排病例數(shù)。完成小兒上呼吸道感染風(fēng)熱證病例100對，考慮到脫落因素，故共入組120對，即試驗(yàn)藥組及陽性對照藥組各120例，預(yù)期可評價(jià)病例每組120例。,對照藥的選擇,對照藥品選擇依據(jù)：銀黃顆粒是臨床上公認(rèn)的治療上呼吸道感染傳統(tǒng)中藥，為金銀花提取物、黃芩提取物，功能

11、為清熱、解毒、消炎。,陽性藥平行對照,藥品的隨機(jī)與編盲,,分層分段隨機(jī),SAS軟件PROC PLAN過程,中心編碼分配情況4個(gè),試驗(yàn)病例隨機(jī)編碼表240個(gè),處理組分配情況A、B兩組,統(tǒng)計(jì)學(xué)家申辦單位（編盲者）,分配包裝,申辦者指定與本次臨床試驗(yàn)無關(guān)人員,,,,,,,,注：以上兩級盲底，連同隨機(jī)數(shù)字的初始值、分段長度等，一式兩份，密封后交由臨床研究負(fù)責(zé) 單位國家藥品臨床研究基地辦公室和申辦單位有關(guān)負(fù)責(zé)門共同掌握。全部藥品編碼

12、過程由編盲者書寫成《編盲記錄》存檔。,病 例 分 配,注：“藥物編號”為受試者唯一識別碼。各中心根據(jù)病例入組先后，按順序安排相應(yīng)治療。,應(yīng)急信件的設(shè)立,該試驗(yàn)設(shè)立“應(yīng)急信件”，信封上注明“小兒金花感冒顆粒臨床Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)急信件”字樣、藥品編號，以及在緊急情況下的破盲規(guī)定等內(nèi)容；“應(yīng)急信件”內(nèi)含信紙，紙上印有相應(yīng)的藥品編號和組別，寫清可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的處理措施；“應(yīng)急信件”應(yīng)密封，隨藥品分發(fā)至各中心，在試驗(yàn)結(jié)束后收回；對于受試

13、者因嚴(yán)重不良事件需要緊急揭盲時(shí)，應(yīng)由研究者決定是否拆閱應(yīng)急信封，予與揭盲；應(yīng)急信封一經(jīng)拆閱，該受試者作為中止病例處理，不計(jì)算療效，但應(yīng)列入不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)。,調(diào)查員自查上級核查監(jiān)察員核查,調(diào)試數(shù)據(jù)庫,根據(jù)CRF更改,數(shù)據(jù)管理員,建立數(shù)據(jù)庫,修改數(shù)據(jù)庫,雙份對比核對,雙份錄入,Accessepidata,隨機(jī)人工復(fù)核抽取10％,計(jì)算機(jī)程序檢查,數(shù)據(jù)審核,,,,,,,,,,,錄入錯(cuò)誤率＜3‰,CRF,注：以上所有核查均在盲

14、態(tài)下進(jìn)行 所有問題應(yīng)發(fā)疑問單，更改必須簽名,二 次 揭 盲,,盲態(tài)審核,A、B組,臨床研究總結(jié)報(bào)告,實(shí)驗(yàn)組對照組,統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)鎖定,第一次揭盲,盲底保存者統(tǒng)計(jì)專家,第二次揭盲,研究基地人員盲底保存人員,主要研究者,,,,,,,,統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義與選擇,全分析數(shù)據(jù)集（Full analysis set，F(xiàn)AS） 包括隨機(jī)入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試者，用

15、全分析數(shù)據(jù)集進(jìn)行FAS分析。對脫落病例療效相關(guān)部分的缺失數(shù)據(jù)，采用末次訪視向前結(jié)轉(zhuǎn)（LOCF）的方法進(jìn)行補(bǔ)充。符合方案（Per－Protocol，PP）人群 所有符合試驗(yàn)方案，依從性好（實(shí)際用藥量占應(yīng)用藥量80％～120％），試驗(yàn)期間未用禁止藥物，完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容且沒有對試驗(yàn)方案有重大違反的受試者，構(gòu)成本研究的PP數(shù)據(jù)集。安全性（Safety Set, SS）人群:

16、所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少服用一次研究藥品，并具有用藥后安全性評價(jià)數(shù)據(jù)的受試者（注意包括符合條件的剔除病例在內(nèi)），構(gòu)成本研究的SS數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)集的選擇 基線均衡性分析，采用FAS數(shù)據(jù)集；療效分析，同時(shí)采用FAS數(shù)據(jù)集和PP數(shù)據(jù)集；安全性評價(jià)，采用SS數(shù)據(jù)集。,,統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo),療效評價(jià)指標(biāo),可比性分析指標(biāo),受試者分配情況及試驗(yàn)完成情況指標(biāo),安全性評價(jià)指標(biāo),人口學(xué)特征分析指標(biāo)生命體征分析指標(biāo) 疾病情況（基線

17、）分析指標(biāo)治療前影響因素分析指標(biāo),試驗(yàn)完成情況指標(biāo) 依從性,安全性評價(jià)不良事件發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療后生命體征監(jiān)測 治療前后指標(biāo)正異情況,主要療效指標(biāo)次要療效指標(biāo) 全局評價(jià)指標(biāo) 治療中影響因素分析指標(biāo),,,,,,定量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法,采用均數(shù)（Mean）、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、中位數(shù)（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、四分位間距（Q）進(jìn)行描述；采用95％可信區(qū)間（CI）進(jìn)行參數(shù)估計(jì)以及方差分析（

18、ANOVA）和非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間、組間前后差值、組內(nèi)前后配對的比較。采用協(xié)方差分析比較兩組治療后第2天、第4天的主癥、主癥積分、次癥積分和總積分與用藥前（減分值）的情況，并考慮中心及基線的影響。,分類（計(jì)數(shù)）指標(biāo)統(tǒng)計(jì)分析方法,采用頻數(shù)、率或構(gòu)成比（％）進(jìn)行描述；采用χ2檢驗(yàn)、Fisher’s確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行組間率或構(gòu)成比的差異性檢驗(yàn)；采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行等級資料（有序分類計(jì)分等級）的組間差異性比較。分

19、中心、病情嚴(yán)重程度和年齡分段，對疾病療效（臨床痊愈、顯效、有效和無效，痊愈率和總有效率）分別進(jìn)行描述，并采用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。對療效的全局評價(jià)指標(biāo)（痊愈和總有效）考慮中心之間的影響，采用CMHχ2進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，并計(jì)算A組和B組的率比及其95％CL。,體溫統(tǒng)計(jì)分析方法,描述體溫起效時(shí)間和解熱時(shí)間，采用對數(shù)秩檢驗(yàn)（Log－Rank）比較兩組的累積概率，繪出K－M曲線。 體溫起效