利尿藥和脫水藥ll

1、利尿藥及脫水藥Diuretics and Dehydrant Agents,,Chapter 24,南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,第一節(jié) 利尿藥(Diuretics),定義:作用于腎臟,增加電解質(zhì)及水排泄,使尿量增多的藥物。主要用于治療各種原因?qū)е碌乃[也可用于高血壓、尿崩癥、腎結(jié)石、高鈣血癥的治療,一、尿液的形成及利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ),（一）腎小球的濾過(guò)-----原尿形成,,180 L,正 常 成 人每日原尿量,（二）腎小管和集合管重

2、吸收---- 終尿 正常成人每日：1-2 L,1. 近曲小管—低效能利尿藥,Na+-H+交換子管腔內(nèi)脫水及細(xì)胞內(nèi)再水化均由碳酸酐酶（CA）催化，抑制CA能使 H+ 重吸收減少，H+-Na+交換降低；由于以下各段對(duì) Na+ 的再吸收代償性增多，故抑制此段利尿效果不明顯。,85%NaHCO340%NaCl60%H2O,碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺,2.髓

3、袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向共轉(zhuǎn)運(yùn)子,此段對(duì)水不通透，隨著NaCl的再吸收，原尿滲透壓逐漸降低－尿液稀釋功能,在細(xì)胞內(nèi)的 K+擴(kuò)散返回管腔，形成K+再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正壓，驅(qū)動(dòng)Mg2+、Ca2+再吸收,35%NaCl,依他尼酸呋塞米,3.遠(yuǎn)曲小管近端通過(guò)Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子再吸收原尿Na+10%,10%NaCl,相對(duì)不通透水，進(jìn)一步稀釋管腔液Ca2+ 通過(guò)Ca2+通道和Na+ -Ca2+交換子被重

4、吸收,噻嗪類,噻嗪類,噻嗪類能促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)Ca2+重吸收，減少尿鈣含量,,,,,,,,,,,AIP,,,,,,,,ATP,ATP,,ATP,aldosterone,spironolactone,,ATP,,,Distal convoluted and collecting,epithelia,capillary vessel,amiloride,triamterene,4.集合管,Na+2%-5%,,,,,,,CA,,近曲小管,皮質(zhì),

5、髓質(zhì),,,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,,,,,,,CA,,,,遠(yuǎn)曲小管,集合管,,,,碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺,依他尼酸呋塞米,噻嗪類,螺內(nèi)酯阿米洛利氨苯蝶啶,,,,,,,,,,髄質(zhì)高滲,腎小管的重吸收與藥 物 作 用 部 位,85%NaHCO340%NaCl60%H2O,10%NaCl,35%NaCl,2~5%NaCl,,,Na+-K+-2Cl-,Na+-Cl-,,,,二、利尿藥分類,高效(袢利尿藥),中效,噻嗪類,

6、低效,呋噻米(速尿),氫氯噻嗪(雙氫克尿噻),保鉀利尿藥：,碳酸酐酶抑制劑：乙酰唑胺,滲透性利尿藥(脫水藥)：甘露醇,螺內(nèi)酯(安體舒通)、氨苯蝶啶,乙酰唑胺 (acetazolamide),促進(jìn)HCO3-、K+和水排出臨床應(yīng)用青光眼：減少房水形成，降低眼內(nèi)壓急性高山?。簻p少腦脊液形成，降低腦組織pH值其它：堿化尿液、代謝性堿中毒等不良反應(yīng)：(磺胺類似物)過(guò)敏反應(yīng)其它毒性：代謝性酸中毒（高氯性酸中毒）、尿結(jié)石、失鉀等,利尿藥

7、先驅(qū),(一)高效利尿藥,呋塞米(呋喃苯胺酸,速尿, furosemide),【藥代學(xué)】口服吸收迅速, 20～30min起效,2h達(dá)峰,維持4-6h。靜脈注射2-5min起效,30min達(dá)峰,維持2-3h,半衰期為1h。,【藥理作用】利尿作用① 作用強(qiáng)且迅速。② 尿中排出大量的Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+、Mg2+擴(kuò)張血管：擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低腎血管阻力，增加腎血流量擴(kuò)張小靜脈，降低心衰時(shí)左室充盈壓，減輕肺淤血(利尿作用

8、出現(xiàn)之前),髓袢升支粗段,K+-Na+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白,在遠(yuǎn)曲小管能被主動(dòng)重吸收,【臨床應(yīng)用】 1 嚴(yán)重水腫: 其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫病人,急性肺水腫和腦水腫(首選): ＋甘露醇,2、防治急性腎衰 沖洗腎小管,防止腎小管萎縮和壞死 增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率3、促進(jìn)毒物排出 巴比妥,水楊酸中毒4、高鈣血癥：高效利尿藥＋生理鹽水,【不良反應(yīng)】 注意補(bǔ)鉀和合用保鉀利尿藥 1、水電解質(zhì)紊亂：

9、過(guò)劇引起低血容量,低血鈉,低血鉀,低血氯 性堿中毒,長(zhǎng)期致低血鎂。 2、耳毒性：大量靜注時(shí)易發(fā)生,與藥物引起內(nèi)耳淋巴電解質(zhì)成分 改變有關(guān)。亦與耳蝸毛細(xì)胞損害有關(guān),忌與氨基糖苷 類抗生素合用。 3、高尿酸血癥: 誘發(fā)痛風(fēng) 藥物與尿酸競(jìng)爭(zhēng)排泄; 利尿→血容量↓→胞外液濃縮→尿酸

10、經(jīng)近曲小管的重吸收↑ 4、高血糖、高LDL膽固醇和甘油三酯、胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏等,(二)中效利尿藥噻嗪類（Thiazides） 口服利尿劑降壓藥,1、利尿作用:（1）特點(diǎn)：溫和持久（2）機(jī)制：抑制遠(yuǎn)曲小管近段Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl和水的重吸收（3）促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)Ca2+重吸收，減少尿鈣含量,2、抗利尿作用: ① 抑制磷酸二酯酶→遠(yuǎn)曲小管和集合管內(nèi)cAMP↑→水透性↑ →水吸收↑ ② 排Na+ →降

11、低血鈉濃度→血漿滲透壓↓→尿崩癥患 者口渴感↓→飲水、尿量↓3、降壓作用早期：利尿，減少血容量長(zhǎng)期：擴(kuò)張外周血管，降壓,機(jī)制不明,利尿藥降壓作用的臨床應(yīng)用,1948年開始，但汞利尿劑毒性大，必須肌注；1957年氯噻嗪?jiǎn)柺?，開始應(yīng)用于高血壓；氫氯噻嗪應(yīng)用30多年，利尿藥（或合并?受體阻斷藥）被作為降壓首選；近年來(lái)，新型利尿藥吲達(dá)帕胺（壽比山，尚有鈣拮抗作用而擴(kuò)血管）臨床廣泛用于高血壓的治療，使利尿藥用于

12、降壓有了新的提高,【臨床應(yīng)用】 1 各種水腫：中輕度心源性水腫，慢性心衰主要治療 藥物 2 高血壓 治療高血壓病的基礎(chǔ)藥物之一，多與其它 降壓藥合用，增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng) 3 尿崩癥 對(duì)腎性尿崩癥和加壓素?zé)o效的中樞性尿崩 癥有效。 4 高尿鈣性腎結(jié)石,【不良反應(yīng)】 1 電解質(zhì)紊亂：低血K+， 血Mg2+，低血Na+; 2 高尿酸血癥：原因同高效利尿藥 3 代謝障礙

13、高血糖癥: 抑制胰島素釋放及對(duì)葡萄糖的利用→糖尿病慎用 高脂血癥: 血清甘油三脂及低密度脂蛋白?,膽固醇?,高密度 脂蛋白?→高血脂癥者慎用。 4 其它：光敏性皮炎，與磺胺藥有交叉過(guò)敏反應(yīng)。,(三) 低效利尿藥（保鉀利尿藥） 螺內(nèi)酯（amtisterone,安體舒通,antisterone） 1 利尿特點(diǎn)： 弱, 慢, 久。少單用，一般不作首選。,螺內(nèi)酯,醛固酮,保鈉排鉀酸化尿液,作

14、用于遠(yuǎn)曲小管后部和集合管保鉀排鈉：螺內(nèi)酯：競(jìng)爭(zhēng)醛固酮→ Na+- K+交換↓氨苯蝶啶、阿米洛利：抑制Na+通道→ Na+ 再吸收↓→管腔負(fù)電位↓→K+分泌↓,2 用途：與低鉀有關(guān)的（肝性水腫、排鉀利尿藥）的水腫及充血性心衰 3 不良反應(yīng)：高血鉀,性激素樣副作用,胃腸道反應(yīng), 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等。,第二節(jié) 脫水藥（滲透性利尿藥）,osmotic diuretics,特點(diǎn): 1.藥物不易從毛細(xì)血管透入組

15、織液，提高血漿滲透壓。2.易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，不易被腎小管再吸收。3.不易被代謝。,20%高滲甘露醇（mannitol）；25%山梨醇（sorbitol）50%葡萄糖（glucose）,甘露醇（mannitol）一、藥理作用：脫水作用 靜注, 血漿滲透壓↑, 組織間液水向血漿轉(zhuǎn)移, 顱內(nèi)壓、眼內(nèi)壓↓2 利尿作用 機(jī)制: 提高腎小管液的滲透壓→尿量↑,,血容量↑→腎血流量↑→腎小

16、球?yàn)V過(guò)↑藥物不吸收→水重吸收↓ →尿量↑擴(kuò)張腎血管,二、臨床應(yīng)用 1、腦水腫,青光眼 2、預(yù)防急性腎功衰竭 三、不良反應(yīng) 1、靜脈注射過(guò)快, 出現(xiàn)眩暈,頭痛,視力模糊 2、心功不全,活動(dòng)性顱內(nèi)出血者禁用,利尿藥消除水腫臨床應(yīng)用,心性水腫：輕中度(中效)，重度(袢利尿藥)不利：減少心輸出量，引起代謝性堿中毒，加重心衰不利：降低血鉀，易致心律失常和強(qiáng)心苷中毒腎性水腫：腎炎：慢性時(shí)根據(jù)病情可選用中高效利尿藥

17、腎?。狠^大劑量各型利尿藥腎衰：急性常用甘露醇，高效利尿藥（需大劑量），禁用保鉀利尿藥。肝性水腫：保鉀利尿藥合并中、高效利尿藥急性肺水腫和腦水腫：甘露醇+高效袢利尿藥,CASE STUDY,A 65-year-old man comes to the emergency department with severe shortness of breath. He has long known that he is hypertens

18、ive but never had symptoms, so he refused to take antihypertensive medications.During the last month, he has noted increasing ankle edema, reduced exercise tolerance, and difficulty sleeping lying down, but he reports n

19、o episodes of chest pain or discomfort. He now has pitting edema to the knees and is acutely uncomfortable lying down. Vital signs include blood pressure of 190/140 mmHg, pulse 120/ min, and respirations 20/min. Chest a

20、uscultation reveals loud rhonchi, but an electrocardiogram is negative except for evidence of left ventricular hypertrophy(左心室肥厚 ). He is given a diuretic intravenously and admitted to intensive care.What diuretic woul