降血糖藥激素藥激素

1、1,,內分泌系統(tǒng)——內分泌腺,2,常見的內分泌系統(tǒng)疾病,糖尿病甲亢子宮內膜異位癥月經(jīng)量不規(guī)律痛經(jīng)月經(jīng),婦科疾病,內科疾病,,,3,第一節(jié) 降血糖藥,糖尿病——一種碳水化合物、蛋白質和脂肪代謝障礙性疾病由于不同原因引起胰島素分泌不足或作用減低導致碳水化合物、脂肪及蛋白質代謝異常，以慢性高血糖為主要表現(xiàn)并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)或器官的慢性病變發(fā)病率高，危害性較大,4,糖尿病,Ⅰ型糖尿病胰島素依賴型（

2、胰島素絕對不足）因體內胰島細胞受損，致使血漿中的胰島素水平遠低于正常值外源性胰島素,Ⅱ型糖尿病非胰島素依賴型（胰島素相對不足）胰島素分泌障礙較輕，血漿中胰島素水平正?；蛏缘?，靶組織對胰島素反應不敏感改善靶細胞對胰島素的敏感性，或者促使胰島β細胞分泌更多的胰島素,5,一、肽類降血糖藥,胰島素——由胰臟β細胞分泌的一種具有降血糖作用的蛋白質激素20世紀20年代發(fā)現(xiàn)具有降血糖的作用粗制品即成功地用于糖尿病人的治療逐漸成為糖尿病

3、人控制血糖的主要治療藥物,6,胰島素,由16種51個氨基酸組成人胰島素A鏈有21個、B鏈有30個氨基酸,,,,,,,,,6 7 8 9 11 20,7,30 26 24

4、 23 22,,Glu-Val-Ile-Gly-H,Gln- Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH,Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu,4 1,A鏈,Asn-Val-Phe-H,B鏈,H

5、O-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg,3 1,19 21,7,胰島素,豬胰島素與人胰島素最為相似牛胰島素有3個氨基酸不同,,,,,,,,,6 7 8 9 11 20,7,3

6、0 26 24 23 22,,Glu-Val-Ile-Gly-H,Gln- Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH,Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-

7、Glu,4 1,A鏈,Asn-Val-Phe-H,B鏈,HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg,3 1,19 21,(Ala),豬胰島素,,8,人胰島素,MW 5807.690為白色或類白色的結晶粉末，直徑通常在10μm以下兩性，等電點pH5.35～5.456個胰島素分子與2個Zn2+組成結晶狀的金屬蛋白復合物，

8、又稱為結晶胰島素,單體,晶型隨結晶時的pH變化而不同：pH 5.2 ——楔型、雙晶或啞鈴型pH 5.8～6.2 ——六面體或斜六面體pH≥6.2 ——斜六面體結晶胰島素無活性，在水溶液中解離成單體而起作用,9,胰島素的穩(wěn)定性,在溶液中不穩(wěn)定：胰島素鋅溶液在4℃下、pH 2～3時， A鏈21位天冬氨酸水解脫氨成酸，或與B鏈N端苯丙氨酸的氨基反應，生成交聯(lián)分子26℃放置半年，則90%的胰島素轉化成脫氨

9、產(chǎn)物在中性條件下，則B鏈3位的天冬酰氨酸脫氨A鏈8位蘇氨酸和9位絲氨酸間還可發(fā)生裂解而形成降解產(chǎn)物胰島素之間或胰島素與魚精蛋白可發(fā)生交聯(lián)反應而失活,10,胰島素,,,,,,,,,19 21,16,26 24 23 22,,Glu-Val-Ile-Gly-H,Gln- Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn

10、-Tyr-Cys-Asn-OH,Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu,1,A鏈,Asn-Val-Phe-H,B鏈,HO-Thr-Lys-Pro-Thr-Tyr-Phe-Phe-Gly-Arg,19 21,,與胰島素的活性有關,5,如果將胰島素的A、B鏈分開則生物活性完全消失,B鏈的C末端8肽被切除后，則其活性只有

11、1%,,,,,,,,,,,,,11,胰島素的作用機制,不易進入靶細胞而只作用于胰島素受體抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，增強磷酸二酯酶的作用，從而減少ATP轉化為cAMP，同時加速cAMP的分解使細胞膜的通透性增加，促進葡萄糖進入細胞內，加速葡萄糖的酵解和氧化、促進糖原的合成和貯存、抑制糖異生和糖原分解促進葡萄糖轉變?yōu)橹静⒁种破浞纸獯龠M氨基酸的活化，增進蛋白質的合成,12,胰島素的臨床應用,使用現(xiàn)狀：長期以來，多用豬胰島素多肽雜質：高

12、血糖素、胰多肽、血管腸多肽及胰島素原副 作 用：自發(fā)性低血糖、耐藥性、改變藥物動力學方式、加重癥糖尿病人微血管病變、加速病人胰功能衰竭和引起過敏等結構轉變：將豬胰島素用酶化學和半合成法轉變成人胰島素雜質控制：《中國藥典》規(guī)定多肽雜質≤10ppm臨床應用：胰島功能完全喪失，必須補充外源性胰島素,13,二、合成降血糖藥,約90％的糖尿病患者屬Ⅱ型糖尿病，其血糖增高可能的主要原因有：①胰島素分泌不足②胰島素釋放延遲③胰島素外周

13、組織作用損害④肝糖產(chǎn)生增加,14,,2010年抗糖尿病在研新藥,15,常用的口服降糖藥,①胰島素分泌促進劑 磺酰脲類、苯丙氨酸類②胰島素增敏劑 雙胍類、噻唑烷二酮類③減少腸道吸收葡萄糖的藥物 α-葡萄糖苷酶抑制劑類,16,1.胰島素分泌促進劑,包括：磺酰脲類和苯丙氨酸衍生物 1）磺酰脲類,1942年，Janbon，治療傷寒,磺胺異丁基噻二唑,低血糖副反應,1955年，降糖藥,氨磺丁脲,骨髓抑制及肝毒性而停

14、用,17,常見磺酰脲類口服降血糖藥,甲苯磺丁脲tolbutamide(6~12h, 2~3次),氯磺丙脲chlorpropamide(24~60h, 1次),醋磺己脲acetohexamide(12~18h, 1~2次),妥拉磺脲tolazamide(6~18h, 1~2次),格列齊特gliclazide(24h, 2~3次),格列波脲glibornuride（24h, 2~3次）,格列本脲glibenclam

15、ide(24h, 1~2次),格列吡嗪glipizide（12~18h, 2~3次),格列喹酮gliquidone(8h, 3次),格列美脲glimepiride(24h, 1~2次),18,作用機制,（1）與胰腺β細胞膜的受體結合，剌激胰島素分泌，加快葡萄糖的攝?。?）減少肝臟對胰島素的消除（3）還能提高靶細胞對胰島素的敏感性（長期使用），通過增加胰島素受體的數(shù)量以及增強胰島素與其受體的結合而起作用,19,甲苯磺丁脲

16、 Tolbutamide,4-甲基-N-[(丁氨基)羰基]苯磺酰胺[N-[(butylamino)carbonyl]-4-methyl benzenesulfonamide],白色結晶或結晶性粉末；無臭，無味在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶mp.126～130℃,20,甲苯磺丁脲的性質,酸性：可溶于氫氧化鈉溶液（含量測定）,21,甲苯磺丁脲的性質,脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，析出對甲苯磺酰胺沉淀，mp.

17、～138℃濾液中和，釋放出有臭味的正丁胺（定性鑒別）,22,合成,23,甲苯磺丁脲,為短效磺酰脲類降糖藥，半衰期約6小時代謝：在肝臟降解氧化為 (I)或 (II) 而失活臨床：II型糖尿病，尤其對老年糖患者毒性：罕有急性毒性作用，但肝、腎功能不良者忌用,24,格列本脲 Glibenclamide,N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺[5-chloro-N-[2-[4-[

18、[[(cyclohexylamino)carbonyl] amino] sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-methoxy benzamide]又名：優(yōu)降糖,25,格列本脲 Glibenclamide,白色結晶性粉末；幾乎無臭，無味在氯仿中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚不溶mp.170~174℃，熔融時同時分解,26,格列本脲 Glibenclamide,正常條件下比較穩(wěn)定，但對濕度比較敏感，在醇溶液中能逐漸轉

19、化成 (I) 和 (Ⅱ)《中國藥典》規(guī)定要對其進行檢查,27,格列本脲的合成,28,格列本脲 Glibenclamide,為強效降糖藥，是第二代磺酰胺類口服降血糖藥的第一個代表藥物，于1969年在歐洲首次上市降糖作用相當于同等劑量甲苯磺丁脲的200倍用于中、重度2型糖尿病患者口服吸收快速、完全，生物利用度高，服藥后約lh起效，半衰期約為10~16h，藥效持續(xù)16~24h,29,格列本脲 Glibenclamide,主要在肝臟代謝

20、,反式-4-羥基格列本脲,順式-3-羥基格列本脲,30,構效關系,R1用β-芳酰胺乙基取代同時將R2用脂環(huán)或含氮脂環(huán)取代即成為第二代磺酰脲類降血糖藥物（作用增強，毒性降低）,R2應有一定的體積和親脂性碳原子數(shù)為3~6個時較顯著碳原子數(shù)大于12，則活性失去,R1主要影響作用強度和時間：R1為CH3-、NH2-、CH3CO-、X-、CH3S-和F3C-等時可以增強降血糖活性CH3-易氧化成HOCH2-和-COOH而失去活性，半

21、衰期較短R＝X時，不易代謝失活，半衰期較長,,,,,31,格列吡嗪 Glipizide,5-甲基-N-[2-[4-[[[[環(huán)己氨基羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]吡嗪甲酰胺N-[2-[4-[[[(cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl] phenyl]ethyl]-5-methylpyrazine carboxamide,32,格列吡嗪 Glipizide,白色或類白色的結晶性粉末，無臭，幾乎

22、無味在水中不溶，在乙醚和氯仿中略溶mp.203~206℃本品的代謝為環(huán)己烷環(huán)上的氧代和吡嗪環(huán)的裂解代謝產(chǎn)物均無活性,33,格列吡嗪 Glipizide,第二代磺酰脲類口服降糖藥作用于胰島細胞，促進內源性胰島素分泌抑制肝糖原分解、促進肌肉利用葡萄糖還可能改變胰島素靶組織對胰島素的敏感性用于非胰島素依賴性糖尿病,34,格列美脲 Glimepiride,1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙

23、基]苯磺?；鵠-3-(反式-4-甲基環(huán)乙基)脲1-[4-[2-(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrroline-1-carboxamido)ethyl] phenylsulfonyl]-3-( trans-4-methylcyclohexyl)urea,35,格列美脲 Glimepiride,第二代口服降血糖藥顯效快，作用時間長其降糖效果與格列本脲相似但用量較小，比后者更安全,36,2）苯丙氨酸衍生物,許多

24、氨基酸具有降血糖作用，苯丙氨酸為其中之一將苯丙氨酸作為電子等排體，用于磺酰脲類藥物的衍生化 ——新的一類苯丙氨酸衍生物,37,2）苯丙氨酸衍生物,作用機理：和磺酰脲類相似點：都可剌激胰島素的分泌——阻斷胰腺β細胞上對 ATP敏感的鉀通道，引起鈣通道開放，鈣離子內流，使胞漿內鈣離子濃度升高，從而刺激胰島素分泌與磺酰脲類不同點：在胰腺β細胞上另有其結合位點,38,2）苯丙氨酸衍生物,那格列奈,瑞格列奈,米格列

25、奈,39,那格列奈,(-)-N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸(-)-N-(trans-4-isopropylcyclohexyl-1-carbonyl)-D-phenylalanine,40,白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭，味苦在甲醇、乙醇、氯仿中易溶，在丙酮、乙醚中溶解在乙腈中微溶，在水中不溶為多晶型化合物，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有三種晶型： H型 B型

26、 S型mp (℃) 139.7 131.8 172.0常見的是B型 和H型，目前認為H型為有效晶型具有手性，其R(-)異構體活性比S(+)異構體高100倍,那格列奈,41,那格列奈,為D-苯丙氨酸衍生物，降糖作用是D-苯丙氨酸50倍體內代謝產(chǎn)生至少8種代謝產(chǎn)物——均為異丙基氧化產(chǎn)物除一種有微弱的活性外，其余代謝產(chǎn)物均無活性,42,那格列奈的合成,43,那格列奈,餐前10

27、min內服基本結構為氨基酸，所以毒性很低不良反應： 輕度低血糖，視覺異常，腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐和便秘等胃腸道癥狀 少見肝功酶異常及皮膚過敏反應,44,瑞格列奈(repaglinide),第一個餐時血糖調節(jié)劑作用機制：與那格列奈類似作用強度：比格列本脲高3~5倍半衰期：較那格列奈長代 謝：口服吸收迅速，大部分隨膽汁排泄臨床應用：2型糖尿病的治療對胰腺B細胞K+-ATP通道的選擇性低于

28、那格列奈，因此心臟毒性較那格列奈高,45,米格列奈(mitiglinide),繼瑞格列奈、那格列奈后第三個上市的餐時血糖調節(jié)劑類藥物起效更快，作用持續(xù)時間更短，療效更強不良反應發(fā)生率幾乎與安慰劑相同可作為早期及輕度糖尿病患者的一線治療藥物,46,2. 胰島素增敏劑,胰島素抵抗：胰島素抗體與胰島素結合后妨礙胰島素的靶部位轉運高胰島素血癥時靶細胞上的胰島素受體減少酸中毒時受體和胰島素的親和力降低，靶細胞膜上葡萄糖轉運系統(tǒng)及某些酶

29、系統(tǒng)失常其結果是機體對胰島素的敏感性下降是導致2型糖尿病的主要原因,47,胰島素增敏劑,可改善胰島素抵抗狀態(tài)大致分為： 雙胍類 噻唑烷二酮類,48,1) 雙胍類,起源于中世紀時期，發(fā)現(xiàn)山羊豆能治療糖尿病山羊豆中含有豐富的雙胍類成分,苯乙雙胍,丁福明,49,雙胍類的降糖機制,作用于胰腺外組織增加葡萄糖的無氧酵解和利用增加骨骼肌和肪肪組織的葡萄糖氧化和代謝減少腸道對葡萄糖的吸收，有利于降低餐后

30、血糖同時能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，有利于控制空腹血糖并能改善外周組織胰島素與其受體的結合，改善胰島素抵抗，增強胰島素的作用,50,雙胍類的降糖機制,為抗高血糖藥，對正常人無降糖作用不會引起低血糖癥，降低患者餐后血糖效果尤其明顯可使體重超標的2型糖尿病患者體重減輕，或防止體重正常者體重增加不刺激胰島素β細胞分泌胰島素避免已經(jīng)受損的細胞進一步受損壞不增加血清胰島素濃度并糾正高胰島素血癥成為肥胖伴胰島素抵抗的2型糖尿病患者的首選

31、藥,51,鹽酸二甲雙胍 Metformin hydrochloride,1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride,白色結晶或結晶性粉末；無臭在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶在丙酮、乙醚和氯仿中不溶mp.220~225℃,52,二甲雙胍,具有高于一般脂肪胺的強堿性，其pKa值為12.4其鹽酸鹽的1%水溶液的pH為6.68,呈近中性鹽

32、酸二甲雙胍水溶液顯氯化物的鑒別反應鹽酸二甲雙胍水溶液加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘內溶液呈紅色,53,鹽酸二甲雙胍的合成,54,二甲雙胍,吸收快，半衰期短(1.5~2.8h)很少在肝臟代謝也不與血漿蛋白結合幾乎全部以原形由尿排出因此腎功能損害者禁用，老年人慎用副作用小，使用安全,55,2) 噻唑烷二酮類,結構上具有噻唑烷二酮也可看作是苯丙酸的衍生物不刺激胰島素分泌通過減少胰島素抵抗

33、起作用,馬來酸羅格列酮,吡格列酮,56,馬來酸羅格列酮 Rosiglitazone Maleate,5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮馬來酸鹽 5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione maleate,白色或類白色粉末在乙醇和pH 2.3的水性緩沖液中溶解在生理pH范圍內

34、溶解性隨pH升高而降低mp.122~123℃。pKa 6.1~6.8,57,作用機制,激動過氧化物酶體-增殖體活化受體γ增加脂肪細胞、肝細胞及骨骼肌細胞對胰島素的敏感性促進胰島素靶細胞對血糖的攝取、轉運和氧化利用能改善胰島素抵抗，降低甘油三酯，提高高密度脂蛋白的水平還可增強葡萄糖轉運子1和葡萄糖轉運子4對葡萄糖的攝取,58,馬來酸羅格列酮的合成,Δ,Δ,59,馬來酸羅格列酮,臨床應用：適用于飲食管理和運動治療未能滿意控制血糖水

35、平或對其他口服抗糖尿病藥物或胰島素療效欠佳的2型糖尿病患者不良反應：引起肝臟轉氨酶水平升高、輕度水腫及貧血,60,吡格列酮(pioglitazone),降低血糖作用與羅格列酮無明顯差異降脂作用較好,61,3. α-葡萄糖苷酶抑制劑,阿卡波糖,acarbose,米格列醇,miglitol,伏格列波糖,voglibose,競爭性地與α-葡萄糖苷酶結合，抑制該酶的活性減慢淀粉和蔗糖水解速度，減緩了糖的吸收，降低餐后血糖不增加胰島素分泌

36、 對Ⅰ、Ⅱ型糖尿病均適用,62,三、其他降血糖藥,醛糖還原酶抑制劑——治療糖尿病并發(fā)癥醛糖還原酶——多羥基化合物代謝途徑中的一個重要酶，與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機理及體內葡萄糖代謝有關糖尿病患者由于過度利用糖激活醛糖還原酶催化山梨醇途徑，使大量多元醇在組織中堆積，滲透壓增加，產(chǎn)生血管、神經(jīng)、腎、視網(wǎng)膜和晶狀體等組織的水腫，從而引起并發(fā)癥抑制醛糖還原酶活性，可減少組織中山梨醇的積累,63,第十八章 降血糖藥、激素,降血糖藥甾體激

37、素前列腺素肽類激素,,64,,,激素養(yǎng)大的豆芽,65,第二節(jié) 甾體激素,一、概述含有甾體母核的激素類物質 是一類維持生命活動，調節(jié)機體代謝、細胞發(fā)育分化、促進性器官生長以及維持生殖功能的重要生物活性物質,甾烷,66,甾體激素的立體結構,A/B、B/C、C/D的全反式,A/B順式稠合、B/C、C/D反式稠合,67,甾體激素的分類,按照藥理作用可分為：,68,按照化學結構可分為：,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,69,甾體藥物的命名,雌二

38、醇 (Estradiol)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇,睪酮(Testosterone)17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮,黃體酮(Progesterone)孕甾-4-烯-3,20-二酮,70,二、雌激素與抗雌激素,雌甾烷的衍生物 A環(huán)為苯環(huán)，3位有酚羥基，17位有羥基或酮基酚羥基或醇羥基常與羧酸形成酯,雌二醇,雌酮,雌三醇,71,1. 甾體雌激素,三種天然雌激素中：活性：雌二醇>雌酮>雌三醇

39、 1 : 0.3 : 0.1,雌二醇、雌酮直接從卵巢分泌雌三醇是它們的代謝產(chǎn)物,72,在酶的作用下三者可互相轉化,雌二醇脫氫酶,16α-羥化酶,16α-羥化酶,雌二醇脫氫酶,73,雌二醇 Estradiol,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 (17β)-estra-1,3,5(10)-triene- 3,17-diol,白色或乳白色結晶性粉末； 有吸濕性在乙醇、氯仿及二氧六環(huán)中溶

40、解，在乙醇中略溶，在水中不溶在堿性水溶液中可溶解，在植物油中亦可部分溶解mp.175～180℃，比旋度75°～82°(二氧六環(huán)),74,雌二醇 Estradiol,雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 (17β)-estra-1,3,5(10)-triene- 3,17-diol,本品與硫酸作用顯黃綠色熒光,加三氯化鐵呈草綠色,再加水稀釋,則變?yōu)榧t色。本品的氫氧化鈉溶液與苯甲酰氯反應生成苯甲酸酯。

41、,75,雌二醇 Estradiol,,是活性最強的內源性雌激素，與雌激素受體有很強的親和力10-8～10-10 mol·L-1的濃度即能表現(xiàn)出活性與C-17的β羥基保持同平面及0.855nm 的距離雌二醇成酯或成醚后活性減弱，在體內經(jīng)代謝為羥基形式起效,76,雌二醇的代謝,B = HSO4- 或 葡萄糖醛酸基,從皮膚、黏膜、肌肉和胃腸道等途徑吸收經(jīng)肝和腸迅速代謝為活性較弱的雌酮和雌三醇其3-位或17-位的羥基形成硫酸

42、酯或葡萄糖醛酸酯的鈉鹽，從尿中排出,77,雌二醇的生物合成,,睪酮,78,雌二醇的合成,79,雌二醇的應用,雌二醇為長效藥口服易被破壞，臨床上多采用肌注或外用給藥主要用于卵巢功能不全或雌激素不足引起的各種癥狀，如更年期障礙、子宮發(fā)育不全及月經(jīng)失調等疾病的治療,80,炔雌醇 Ethinylestradiol,在雌二醇17α-位引人乙炔基因增大了空間位阻，減少了代謝，活性很強可口服,19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯

43、-20-炔-3,17-二醇又名乙炔雌二醇,81,炔雌醇 Ethinylestradiol,白色或類白色結晶性粉未在乙醇、丙酮、二氧六環(huán)和乙醚中易溶在氯仿中溶解在水中不溶可溶于氫氧化鈉水溶液中mp.182～184℃比旋度-26°～－31°,82,炔雌醇 Ethinylestradiol,本品在硫酸中顯橙紅色，在反射光照射下出現(xiàn)黃綠色熒光，加水稀釋后呈現(xiàn)玫瑰紅色絮狀沉淀與硝酸銀試液產(chǎn)生白色的炔雌醇銀沉淀,

44、83,炔雌醇的代謝,口服有效活性是雌二醇的7～8倍，己烯雌酚的20倍由于乙炔基的引入，17β-羥基的氧化代謝被避免，且17β-羥基的硫酸酯結合受阻，失活變慢口服吸收好，生物利用度約40～50%，消除半衰期為6～14h,84,炔雌醇的應用,為口服避孕藥中最常用的雌激素臨床上主要用于治療月經(jīng)紊亂、功能性子宮出血、絕經(jīng)綜合征、子宮發(fā)育不全等癥與孕激素合用有抑制排卵協(xié)同作用，能增強避孕效果可與炔諾酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕藥,85

45、,2. 非甾體雌激素,(E)-4,4’-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚4,4-(1E)-(1,2-diethyl- l,2-ethenediyl)bisphenol,白色結晶或結晶性粉末；幾乎無臭在乙醇、氯仿、乙醚或脂肪油中溶解水中幾乎不溶，稀氫氧化鈉溶液中溶解mp.169～172℃(順式異構體mp.79℃，不作藥用),86,2. 非甾體雌激素,酚羥基，遇光易氧化變質，故應遮光、密封保存加硫酸溶解后顯橙黃色，加水稀

46、釋顏色即消失與三氯化鐵溶液生成綠色配合物緩緩變成黃色與吡啶、醋酐加熱，生成二乙酰己烯雌酚沉淀（重量法含量測定）,87,己烯雌酚,藥理作用與雌二醇相同，但活性更強可以很快從胃腸道吸收在肝中失活很慢口服有效多制成口服片劑或油針劑應用,88,己烯雌酚的合成,,89,己烯雌酚的應用,為人工合成的非甾類雌激素作用為雌二醇的2～3倍臨床用途與雌二醇相同，但口服有效臨床用于治療閉經(jīng)、更年期綜合征、陰道炎及減少乳汁分泌大劑量可用于前

47、列腺癌還可作為應急事后避孕藥,90,3. 抗雌激素,三苯乙烯類化合物結構與二苯乙烯類差別不大，但生理活性卻有較大的差別與雌激素受體產(chǎn)生較強且持久的結合弱的雌激素活性，明顯的抗雌激素活性氯米芬(Clomifen)、他莫昔芬 (Tamoxifen) 、雷洛昔芬(Raloxifene),91,,,92,枸櫞酸氯米芬 Clomifen Citrate,N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺枸櫞酸鹽2-

48、[4-(2-chloro-1,2-diphenylethenyl)phenoxy]- N,N-diethylethammine Citrate白色或類白色粉末在乙醇中略溶，在水或氯仿中微溶,93,氯米芬,有順、反兩種幾何異構體順式異構體具有雌激素樣活性反式異構體則具有抗雌激素活性藥用氯米芬為兩者的混合物反式異構體占30%～50%,94,氯米芬,對卵巢的雌激素受體具有較強的親和力與受體的競爭結合，阻斷雌激素的負反饋，引起黃體

49、化激素(LH)及促卵泡成熟激素(FSH)分泌，促進排卵誘發(fā)排卵成功率達20%～80%臨床用于不孕癥的治療,95,枸櫞酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate,(Z)-N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙胺枸櫞酸鹽(Z)-2-[4-(1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxyl]-N,N-dimethyl ethanamine citrate,96,枸櫞酸他莫昔芬Tamoxifen

50、 Citrate,白色結晶性粉末；無臭在水中微溶，在乙醇、甲醇及丙酮中溶解mp.140～142℃遇光不穩(wěn)定，光解生成E型異構體和環(huán)合而成菲,97,枸櫞酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate,遇光不穩(wěn)定，光解生成E型異構體和兩種異構體環(huán)合而成的菲,98,對乳腺中的雌激素受體具有較大親和力對卵巢中的雌激素受體親和力很小用于雌激素依賴性乳腺癌的治療各期乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌和不育癥的治療無嚴重不良反應,枸櫞酸他莫昔芬T

51、amoxifen Citrate,99,雷洛昔芬(Raloxifene),,乳腺和子宮細胞中：雌激素受體拮抗劑骨細胞、心血管系統(tǒng)中：雌激素受體激動劑 用于骨質疏松癥的治療對心血管系統(tǒng)有良好作用，可降低冠心病的發(fā)生率 不良反應：熱潮紅、腿部抽筋、頭疼和體質量增加,將烯鍵引入環(huán)內更好的剛性，無幾何異構體,100,三、雄激素、蛋白同化激素和抗雄激素,雄性激

52、素：促進雄性及副性征發(fā)育的激素，用于內源性激素分泌不足的補充療法蛋白同化激素：促進蛋白質合成和骨質形成、刺激骨髓造血功能以及蛋白質代謝，使肌肉增長，體重增加，用于治療病后虛弱和營養(yǎng)不良兩者無法完全分開： 雄性激素同時具有蛋白同化作用 蛋白同化激素也具有雄性作用,101,1. 雄性激素,睪酮口服后，經(jīng)肝臟的首過效應，絕大部分因代謝而失活將其制成丙酸酯, 做成油溶液用于肌肉注射,17β-羥基雄甾-4-烯

53、-3-酮丙酸酯(17β)-hydroxyandrost-4-en-3-one propionate又名丙酸睪丸素為睪酮的前藥,102,睪酮在體內的生物轉化,,103,2. 同化激素,,苯丙酸諾龍 Nandrolone Phenylpropionate,17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯(17β)-hydroxyestr-4-en-3-one phenylpropionate又名苯丙酸去甲睪酮,104,苯丙酸諾龍,,1

54、9-位失碳雄激素類衍生物19-位失碳后，雄激素活性降低，蛋白同化活性增強為最早使用的同化激素類藥物。,105,苯丙酸諾龍,常制成注射劑供肌注使用作用時間長，可達1～2周臨床應用：營養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、燙傷、惡性腫瘤手術前后、骨折后不愈合、嚴重骨質疏松癥、早產(chǎn)兒、侏儒癥及兒童發(fā)育不良等疾病的治療副作用：男性化及對肝臟的毒性 長期使用可引起黃疸及肝功能障礙,,106,3. 雄性激素拮抗劑,根據(jù)作

55、用機制：雄性激素受體拮抗劑（抗雄激素）雄性激素生物合成抑制劑（5α-還原酶抑制劑）,107,1) 雄性激素受體拮抗劑,競爭性地與二氫睪酮受體結合阻斷或減弱雄激素在其敏感組織的效應臨床上用于治療痤瘡、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌,氟他胺(flutamide),尼魯米特(nillutamide),比卡魯胺(bicalutamide),108,2）雄性激素生物合成抑制劑,5α-還原酶——使睪酮轉化二氫睪酮,非那雄胺(fin

56、asteride),可抑制二氫睪酮的生成降低血漿和前列腺組織中二氫睪酮的濃度產(chǎn)生雄性激素拮抗作用臨床上用于治療良性的前列腺增生,109,四、孕激素與抗孕激素,1. 孕激素 雌性動物卵泡排卵后形成的黃體所分泌的激素 生理作用：準備和維持妊娠和抑制排卵 應 用：與雌激素配伍用作口服避孕藥 也用于雌激素替補療法 作為抵消副作用的用藥,110

57、,合成孕激素的分類,按化學結構：,孕酮類（黃體酮）,睪酮類（炔諾酮 ）,111,1）孕酮類,黃體酮 Progesterone孕甾-4-烯-3,20-二酮又名孕酮,天然孕激素 能單獨維持動物的妊娠皮質激素、雄激素和雌激素的前體,112,黃體酮 Progesterone,C17位的甲基酮在碳酸鈉及醋酸銨的存在下，能與亞硝基鐵氰化鈉反應生成藍紫色復合物——黃體酮的專屬性反應（其它甾體藥物呈淺橙色或無色）與異煙肼反應縮合生成黃色的

58、異煙腙能與鹽酸羥胺反應生成黃體酮二肟（C＝O）,113,黃體酮 Progesterone,口服無效，僅能肌肉注射給藥具有保胎作用常用于先兆流產(chǎn)、習慣性流產(chǎn)、子宮功能性出血、月經(jīng)失調及痛經(jīng)等與雌激素類藥物合用能抑制排卵，可作避孕藥,114,醋酸甲地孕酮 Megestrol Acetate,6-甲基-17α-羥基孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮-17-醋酸酯17-hydroxy-6- methylpregna-4,6-diene

59、-3,20-dione acetate,115,醋酸甲地孕酮 Megestrol Acetate,加乙醇制成氫氧化鉀試液，水浴加熱，冷卻，加硫酸煮沸，即產(chǎn)生醋酸乙酯的香氣本品遇硫酸鐵銨溶液呈黃綠色至綠色,116,醋酸甲地孕酮 Megestrol Acetate,為高效口服孕激素，注射也有效可通過皮膚、黏膜吸收是各種長效、緩釋、局部使用的避孕藥的主藥,117,2) 睪酮類,17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3

60、-酮17β-hydroxy-19-nor-17α-prepgn-4-en-20-yn-3-one,睪丸素的C17α位引人乙炔基再去掉分子中C-10位的甲基,炔諾酮 Norethisterorle,118,炔諾酮 Norethisterorle,乙醇溶液遇硝酸銀試液，產(chǎn)生白色炔諾酮銀鹽沉淀與鹽酸羥胺及醋酸鈉共熱生成炔諾酮肟，mp.115℃,119,炔諾酮 Norethisterorle,口服強效的C19去甲基睪酮的衍生物抑制排卵作

61、用比黃體酮、妊娠素都強有輕度雄激素和雌激素活性臨床應用：治療功能性子宮出血、婦女不育癥、子宮內膜異位等與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥,120,2. 抗孕激素,作用靶點：孕激素受體故也稱孕激素拮抗劑終止早孕的重要藥物,米非司嗣 （Mifepristone),121,米非司嗣 （Mifepristone),基本母核： 19-去甲炔諾酮,11β位接上二甲氨基苯基增加了與孕激素受體的親和力提高了穩(wěn)定性,17α位引入丙炔基增加

62、其化學穩(wěn)定性也增加其與受體的親和力,Δ9的引入減弱了孕激素活性并具有獨特的藥代動力學性質成為甾體藥物新類型。,,,,122,五、腎上腺皮質激素,——腎上腺皮質所分泌的甾體激素的總稱按其主要生理作用：鹽皮質激素（調節(jié)機體的水、鹽代謝和維持電解質平衡 ）糖皮質激素（與糖、脂肪、蛋白質的代謝及生長發(fā)育有關；大劑量應用時，可產(chǎn)生抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等作用，故又稱為抗炎激素 ）,123,結構區(qū)別,糖皮質激素,鹽皮質激素,具有17

63、α-羥基和11-氧(羥基或氧代),,,兩者均無,臨床用途很少,效果非常明顯，用途極廣泛,由于皮質激素具有鈉潴留的副作用，所以臨床使用時應謹慎！,124,構效關系,A、B、C、D環(huán)的全反式并合對于活性是必要的其中C/D環(huán)與受體結合的重要性大于A/B環(huán),,,糖皮質激素和鹽皮質激素都具有△4-3-酮和17β-羥基酮側鏈的基本結構,,,,11β-OH(或羰基)和17α-OH是糖皮質激素不可缺少11α-OH則表現(xiàn)出鈉潴留活性,,,125,

64、構效關系,C1，C2引入雙鍵糖皮質激素活性增加不增加鹽皮質激素的活性,,引入9α-F糖皮質激素活性和鹽皮質激素活性同時增加引人16α-OH糖皮質激素活性和鹽皮質激素活性同時降低同時引入9α-F和16α-OH可消除鈉潴留的副作用,,6α-位進行取代(如引人F或CH3)阻滯C-6氧化失活增強糖皮質激素活性,,,16α-OH、16-CH3和17α-OH、17-CH3能減弱鈉潴留活性,,,126,氫化可的松 Hydrocor

65、tisone,為皮質激素類藥物的基本活性結構可被看成是黃體酮的衍生物是黃體酮11β,17α及 21位的三羥基取代物,127,氫化可的松的生物轉化,膽固醇,17α-羥基黃體酮,128,醋酸氫化可的松(hydrocortisone acetate,增加了其穩(wěn)定性作用時間延長臨床主要用于治療風濕病、類風濕關節(jié)炎和紅斑狼瘡等結締組織病,129,地塞米松 (dexamethasone),引人C1,2-雙鍵、9α-氟，16-甲基,抗炎活性增

66、加，鈉潴留作用減少目前臨床上應用最廣泛的強效皮質激素,130,醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate,21-OH醋酸酯化作用時間延長，溶解性和口服吸收率均增加適應了制劑的需要，可制備外用軟膏劑等,131,醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate,具有α-羥基酮結構可用于鑒定,,,橙紅色,132,醋酸地塞米松Dexamethasone Acetate,抗炎活性比可的松強30倍糖代謝作用強20～25倍

67、基本不引起鈉水潴留可口服和外用口服主要用于治療腎上腺皮質功能減退癥、風濕熱、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡和白血病等疾病外用主要用于濕疹、皮炎等皮膚病,133,第十八章 降血糖藥、激素,降血糖藥甾體激素前列腺素肽類激素,,134,第三節(jié) 前列腺素Prostaglandins,一類化學結構近似的生物活性物質的總稱 (簡稱PG)最初從是人的精液和羊的精囊腺中發(fā)現(xiàn)，被誤認為由前列腺所分泌，命名為前列腺素 后來發(fā)現(xiàn)在動物的腦、腎上腺

68、、胸腺、虹膜及體液中廣泛存在，并在蔥、蒜等植物中也存在,135,前列腺素的結構,基本結構為前列腺烷酸 含一個五元脂環(huán)和兩個側鏈，分別為7個碳原子的羧基鏈和8個碳原子的烴基鏈,136,前列腺素的命名,根據(jù)五元脂環(huán)上基團(羰基、羥基、雙鍵) 及立體構型的不同,PGA PGB PGC PGD PGE PGF,137,前列腺素的命名,數(shù)字則表示側鏈上雙鍵的總數(shù)如PGE1 或PGE2