新藥臨床試驗方案設(shè)計與相關(guān)統(tǒng)計學(xué)問題

1、鄭筱萸主編《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》 （試行）北京.中國醫(yī)藥科技出版社　2002.5 第一版. “化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則” （P85-P97）,新藥臨床試驗必須遵守《中華人民共和國藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》、《藥品質(zhì)量臨床試驗管理規(guī)范》（GCP）、 《藥品臨床研究的若干規(guī)定》以及其它相關(guān)規(guī)定。,一、前言,,藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)對臨床試驗方案的規(guī)定 第十六條 臨床

2、試驗開始前應(yīng)制定試驗方案，該方案應(yīng)由研究者與申辦者和統(tǒng)計學(xué)家共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。,一、前言,,第十七條 臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：1. 臨床試驗的題目。2. 試驗的目的和目標；試驗的背景，非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，試驗藥物作用（注：包括有效性和副作用）存在人種差異的可能。3. 申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，試驗研究者的姓名、資格和地址。,一、前

3、言,,4. 試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平。5. 受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法。 6. 根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)。7. 試驗用藥和對照藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。以及對包裝和標簽的說明。8. 擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等。,,9. 試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登記與使用記錄、

4、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件的制度。10.臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施。11.中止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。12.規(guī)定的療效評定標準，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析。13.受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)。14.不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施，隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸。,,15.試驗藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定。16.統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分

5、析數(shù)據(jù)集的定義和選擇。17.數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。18.臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。19.對試驗相關(guān)的倫理學(xué)考慮。20.臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期。21.試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施。22.各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定。23.參考文獻。,,臨床試驗方案設(shè)計的參考資料1、 《藥品臨床試驗管理規(guī)范》培訓(xùn)教材　　主編：國家藥品監(jiān)督管理局　　中國醫(yī)藥科技出版社1、“新藥臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)新進展”　　主編：蘇炳華

6、，副主編：何清波　姚晨　　上?？茖W(xué)技術(shù)文獻出版社2、姚晨等　“新藥II期臨床試驗方案的擬定”　　中國臨床藥理學(xué)雜志　2000.05,1．觀察指標 觀察指標是指能反映新藥療效或安全性的觀察項目。其中定量指標是借助儀器等進行測量來反映研究對象的客觀狀態(tài)或觀察結(jié)果，屬于客觀指標。定性指標是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來描述觀察結(jié)果，屬于主觀指標。統(tǒng)計學(xué)中常將觀察指標稱為變量(variable)，定量指標稱為數(shù)值變量，定性指

7、標稱為分類變量。分類變量不論是二分類，是有序或無序，都必須在設(shè)計方案中有明確的定義和可靠的依據(jù)，不允許在事后隨意修改。必須指出，把數(shù)值變量轉(zhuǎn)化為分類變量時，往往會喪失部分信息，導(dǎo)致檢驗效能(power)降低。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,主要變量(primary variable)又稱目標變量或主要終點。主要變量能夠為臨床試驗?zāi)康奶峁┛尚抛C據(jù)。臨床試驗的主要變量應(yīng)選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的準則或標準。主要

8、變量必須在臨床試驗前確定，在試驗方案中要有明確的定義，必要時說明其選擇的理由。主要變量的數(shù)目不宜太多。 次要變量(secondary variable)是指與試驗主要目的有關(guān)的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關(guān)的指標，在試驗方案中也需明確說明與定義。 在評價臨床試驗的療效或安全性時均應(yīng)以主要變量為依據(jù)。,觀察指標----主要變量和次要變量,如果從與試驗主要目的有關(guān)的多個指標中難以確定單一的主要變量時，可按預(yù)先確定

9、的計算方法，將多個指標組合起來構(gòu)成一個復(fù)合變量(composite variable)。臨床上常采用的量表(rating scale)就是一種復(fù)合變量。當組成復(fù)合變量的某些單項指標具有臨床意義時，也可以同時單獨進行統(tǒng)計分析。,觀察指標----復(fù)合變量,將客觀指標和研究者對病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標稱為全局評價變量(global assessment variable)，它通常是有序分類指標。全局評價變量在最后判定(如

10、分屬不同等級)時往往含有一定的主觀成份。如必須通過全局評價變量確認療效或安全性時，在試驗方案中一定要明確規(guī)定判斷等級的方法，并提供依據(jù)和理由。全局評價變量中的客觀指標一般應(yīng)該同時單獨作為主要變量進行分析。,觀察指標----全局評價變量,2．偏倚的控制 偏倚(bias)又稱偏性，是指在設(shè)計臨床試驗方案、執(zhí)行臨床試驗、分析評價臨床試驗結(jié)果時，有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評價偏離真值。 隨機化(random

11、ization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,隨機化(randomization)是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中，而不受研究者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素，不論是已知或未知的，分布趨于相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用，隨機化有助于避免在受試者的選擇和分組時因處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的可能偏倚。,偏倚的控制------隨機化（1）

12、,偏倚的控制------隨機化（2）,臨床試驗中可采用分層 (stratified)、分段(block)隨機化方法。分層隨機化有助于保持層內(nèi)的均衡性(balance)，特別在多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素，另外當某些因素，如疾病的病情對療效有影響時，也應(yīng)按主要影響因素分層。分段隨機化有助于減少季節(jié)、氣溫及疾病流行波動等因素對療效的影響。每段的長度(block size) 不宜太長或太短，視臨床試驗的療程長短而定，否則不能達到隨機

13、化分組的目的。,偏倚的控制------隨機化（3）,當樣本大小、分層因素及分段長度決定后，由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字表，臨床試驗的隨機表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗中為處理順序）的序列表。隨機表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。也即當產(chǎn)生隨機數(shù)的初值、分層、分段長度決定后能使這組隨機數(shù)重新產(chǎn)生。申辦者應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機表對試驗用藥品進行編碼，經(jīng)過編碼后的藥品已達到了處理的隨

14、機分配要求，研究者應(yīng)嚴格按照試驗用藥品編號的先后順序入組，不得隨意變動。否則會破壞隨機化效果。,偏倚的控制------盲法（1）,盲法(blind method)是為了控制在臨床試驗的過程中以及對結(jié)果進行解釋時產(chǎn)生有意或無意的偏倚，這些偏倚可能來自于對治療的了解而對篩選和安排受試者、照顧受試者、受試者對治療的態(tài)度、對終點(end point)的評價、對脫落(drop out)的處理，在分析中剔除數(shù)據(jù)等等的影響。,,隨機盲法臨床試驗的要求

15、,臨床試驗根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應(yīng)采用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行，則應(yīng)考慮單盲試驗。在有些情況下，只有非盲試驗才可行或符合倫理。采用單盲或非盲試驗均應(yīng)制訂相應(yīng)控制試驗偏倚的措施，使已知的偏倚來源達到最小。例如，主要變量應(yīng)盡可能客觀，采用信封隨機法入選受試者，參與療效與安全性評判的研究者在試驗過程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設(shè)盲方法的理由，以及通過其它方法使偏倚達到最小的措施，均

16、應(yīng)在試驗方案中說明。,雙盲臨床試驗的盲態(tài)要求,雙盲臨床試驗的原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個試驗之中。從隨機數(shù)的產(chǎn)生、編制盲底、試驗用藥品的編碼、受試者入組用藥、研究者記錄試驗結(jié)果和做出評價、監(jiān)查員進行檢查、數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查員必須自始至終地處于盲態(tài)。如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，并影響了該試驗結(jié)果的客觀性，則該試驗將被視作無效。,雙盲臨床試驗----相關(guān)技術(shù),①安慰劑 在雙盲臨床試驗中，不論是采用陰性對照還

17、是陽性對照，申辦者應(yīng)保證所提供的安慰劑應(yīng)與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。②雙模擬技術(shù)，即為試驗藥與對照藥各準備1種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時也會使用藥計劃較難實施，以至影響受試者的依從性。③膠囊技術(shù): 將試驗藥與對照藥裝入一個外形相同的膠囊中以達到雙盲目的的技術(shù)，因改變劑型可能會改變藥代動力學(xué)或藥效學(xué)的特性，因此，需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持。,雙盲臨床試驗--

18、--藥品編盲與盲底保存,由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗用藥品進行分配編碼的過程稱為藥品編盲，隨機數(shù)、產(chǎn)生隨機數(shù)的參數(shù)及試驗用藥品編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底, 用于編盲的隨機數(shù)產(chǎn)生時間應(yīng)盡量接近于藥品分配包裝的時間，編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,雙盲臨床試驗----應(yīng)急信件與緊急揭盲,從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，雙盲試驗應(yīng)為每一個

19、編盲號設(shè)置一份應(yīng)急信件，信件內(nèi)容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況。應(yīng)急信件應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號的試驗用藥品發(fā)往各臨床試驗中心，由該中心負責(zé)保存，非必要時不得拆閱。在發(fā)生緊急情況（如病人需要搶救必須知道該病人接受的是何種處理時），由研究人員按試驗方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號病例將中止試驗，研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報告表中。所有應(yīng)急信件在試驗結(jié)束后隨病例報告表一起收回, 以便試驗結(jié)束后盲態(tài)審核。 試驗方案

20、中要對嚴重不良事件，以及事先未預(yù)料的意外情況做出規(guī)定，包括如何緊急揭盲、如何處理、如何報告等。試驗結(jié)束時應(yīng)對破盲的原因、范圍和時間做出分析，作為對療效及安全性評價的參考。,雙盲臨床試驗----揭盲規(guī)定,試驗方案中，當試驗組與對照組的例數(shù)相等時，一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行。臨床試驗結(jié)束后，試驗方案中所規(guī)定的入組病例的病例報告表全部輸入計算機，并經(jīng)過監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員、生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員審核檢查。數(shù)據(jù)文件經(jīng)過盲態(tài)

21、審核并認定可靠無誤后將被鎖定。這時，由保存盲底的有關(guān)人員進行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個病例所屬的處理組別（如A組或B組）而并不標明哪一個為試驗組或?qū)φ战M，交由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員輸入計算機，與數(shù)據(jù)文件進行聯(lián)接后，進行統(tǒng)計分析，同時將標明A或B所屬組別的資料作為盲底再次封存。 當統(tǒng)計分析結(jié)束后進行第二次揭盲，此次揭盲標明即A、B兩組中哪一組為試驗組。當試驗方案的試驗組和對照組例數(shù)不相等時，只有一次揭盲。,1．試驗設(shè)計的類型

22、平行組設(shè)計 (parallel group design)交叉設(shè)計(crossover design)析因設(shè)計 (factorial design),三、試驗設(shè)計中所考慮的問題,平行組設(shè)計是最常用的臨床試驗設(shè)計類型，可為試驗藥設(shè)置一個或多個對照組，試驗藥也可按若干種劑量設(shè)組。對照藥的選擇應(yīng)符合試驗方案的要求。對照組可分為陽性或陰性對照。陽性對照一般采用按所選適應(yīng)證的當前公認的有效藥物，陰性對照一般采用安慰劑，但必須符合倫理學(xué)要求。試

23、驗藥按一個或若干個劑量分組完全取決于試驗方案。,試驗設(shè)計的類型-----平行組設(shè)計,試驗設(shè)計的類型----交叉設(shè)計(1),交叉設(shè)計是按事先設(shè)計好的試驗次序，在各個時期對受試者逐一實施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設(shè)計是將自身比較和組間比較設(shè)計思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數(shù)。 最簡單的交叉設(shè)計是 2?2 形式，對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種試驗用藥品，而第一階段接受

24、何種試驗用藥品是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗用藥品。每個受試者需經(jīng)歷如下幾個試驗過程，即準備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階段。在兩個試驗階段分別觀察兩種試驗用藥品的療效和安全性。,試驗設(shè)計的類型----交叉設(shè)計(2),每個試驗階段的處理對后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng)。采用交叉設(shè)計時應(yīng)避免延滯效應(yīng)，資料分析時需檢測是否有延滯效應(yīng)存在。因此，每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除其延滯

25、效應(yīng)。 交叉設(shè)計常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效，如生物等效性(bioequivalence)或臨床等效性(clinical equivalence)試驗。交叉設(shè)計應(yīng)盡量避免受試者的失訪(lost of follow up)。,試驗設(shè)計的類型----析因設(shè)計,析因設(shè)計是通過試驗用藥品劑量的不同組合，對兩個或多個試驗用藥品同時進行評價，不僅可檢驗每個試驗用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥品間是否存

26、在交互作用（interaction）,或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。,2．多中心試驗(multicenter trial)。由一個或幾個單位的主要研究者總負責(zé)，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。,,各試驗中心必須遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。各中心試驗組和對照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同，以保證各中心齊同可比。 各中心的研究人員采用相同的試驗方法，試驗前對人員統(tǒng)一培訓(xùn)，試驗過程要有監(jiān)控措施。

27、當主要變量可能受主觀影響時，必要時需進行一致性檢驗 。,多中心臨床試驗應(yīng)注意的問題,當各中心實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗、進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測定等。在多中心臨床試驗中，對主要變量的分析需考慮中心效應(yīng)，可用CMH方法或混合效應(yīng)模型(mixed effect model)等。 在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產(chǎn)生的。當中心數(shù)不多時，應(yīng)按中心分層隨機；當中心數(shù)很

28、多且每個中心的病例數(shù)不多時，可不按中心隨機。,多中心臨床試驗應(yīng)注意的問題,3. 比較的類型優(yōu)效性(superiority)檢驗等效性(equivalence)檢驗非劣效性(non-inferiority)檢驗,三、試驗設(shè)計中所考慮的問題,優(yōu)效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥，包括：試驗藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗藥是否優(yōu)于陽性對照藥；或劑量間效應(yīng)的比較。等效性檢驗的目的是確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義

29、，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。 非劣效性檢驗的目的是顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。,,三種試驗的檢驗?zāi)康?陽性對照藥非劣效/等效性試驗的要求,陽性對照藥的選擇要慎重。所選陽性對照藥，需是已被國家批準上市、對相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實，使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似的效果，陽性對照藥原有的用法與用量不得任意改動。進行等效性檢驗或非劣效性檢驗時，需預(yù)先確定一個等效界值(上限和下限)或

30、非劣效界值(下限)，這個界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認可，,,,,非劣效/等效性試驗－－界值,非劣效,等效,,S-δ,T,noninferior,,,,S-δ,equivalent,,T,S+δ,S,S,5. 樣本含量(sample size) 。　樣本含量的確定與以下因素有關(guān)：試驗設(shè)計的類型；主要變量的性質(zhì)(數(shù)值變量或分

31、類變量)；臨床上認為有意義的差值；檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。,,主要療效指標為定量指標的樣本量估計方案,主要療效指標為定性（分類）指標的樣本量估計方案,樣本含量估計,EXAMPLE 療效相等被預(yù)先定義為伏立康唑與兩性霉素B脂質(zhì)體治療成功率的差異不超過10個百分點。假設(shè)治療的成功率為50%，則每個治療組中能接受評價的病人樣本數(shù)必須達到393例（總共786例），這樣才能在雙側(cè)顯著性水平為5%、檢驗效能為80%的情況下

32、證明兩組療效相等。因此，伏立康唑有效率差異的95%可信區(qū)間在兩個方向上都必須在10個百分點以內(nèi)，才能視為療效不次于兩性霉素B脂質(zhì)體。假設(shè)因調(diào)整意向治療人群而丟失病例達10%，則需要納入病人的總樣本量為866例。,等效性試驗,α=0.05β=0.20,δ =0.10π=0.50,,n=393.4,6. 病例報告表 (case report form)。 病例報告表應(yīng)根據(jù)臨床試驗之目的制定，觀察項目應(yīng)包括試驗中的主要變

33、量和相關(guān)信息；表中的病例必須符合試驗的入選/排除標準的要求。病例的原始記錄應(yīng)準確而清晰地逐項記入，效應(yīng)指標按試驗設(shè)計的定義填入，對效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認識、理解和標準，有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過事先培訓(xùn)。病例報告表的內(nèi)容和格式力求簡明確切。,三、試驗設(shè)計中所考慮的問題,1. 試驗的稽查/視查(Audit or inspection)。 臨床試驗設(shè)計在執(zhí)行過程中，申辦者或藥品監(jiān)督管理部門認為必要時可組織不直接參與試驗的人員對臨床試

34、驗進行稽查/視查，及時發(fā)現(xiàn)問題并作糾正。   稽查/視查是對試驗全過程質(zhì)量的一種系統(tǒng)性檢查，內(nèi)容包括：試驗是否按試驗方案執(zhí)行；是否達到預(yù)期收集的病例數(shù)；數(shù)據(jù)是否準確可靠；受試者完成試驗情況等。進行稽查/視查時無需比較處理的效應(yīng)，也不需要揭盲。,,2. 期中分析(interim analysis): 指正式完成臨床試驗前，按事先制訂的分析計劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗原試驗方案中的

35、假設(shè)是否合適，樣本含量的估計是否正確等。由于期中分析的結(jié)果會對后續(xù)試驗的結(jié)果產(chǎn)生影響，因此，一個臨床試驗的期中分析次數(shù)應(yīng)嚴格控制。期中分析的日程、安排、所采用的α消耗函數(shù)等應(yīng)當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。,,3. 試驗方案的修改 試驗方案一般情況下不宜更改。但在以下兩種情況可以考慮修改：① 在試驗進行過程中，如發(fā)現(xiàn)按原納入標準難以選到合格的病例時，需分析原因并采取相應(yīng)措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標準。 ② 當原設(shè)

36、計的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計的，而期中分析結(jié)果表明指標的估計與期望值不符時，應(yīng)修改假設(shè)條件，重新計算樣本含量。   對試驗方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫明。修訂方案需重新得到倫理委員會的批準。,,數(shù)據(jù)的正確性對保證臨床試驗的質(zhì)量極為重要，因此必須十分重視。數(shù)據(jù)管理應(yīng)認真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗數(shù)據(jù)的正確。①研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄，保證將數(shù)據(jù)正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。②監(jiān)查

37、員須監(jiān)查試驗的進行是否遵循試驗方案（如檢查有無不符合入選/排除標準的病例等），確認所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯誤和遺漏，及時要求研究者改正。修改時需保持原有記錄清晰可見，改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期。,五、數(shù)據(jù)管理,,③經(jīng)過監(jiān)查員檢查后的病例報告表，需及時送交臨床試驗的數(shù)據(jù)管理員。對于完成的病例報告表在研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應(yīng)有專門的記錄，收到時應(yīng)有相應(yīng)的簽名，記錄需妥善保存。④數(shù)據(jù)管理員還需再次

38、檢查病例報告表，當發(fā)現(xiàn)任何問題時，及時通知監(jiān)查員，要求研究者做出回答。他們之間的各種疑問及解答的交換應(yīng)當應(yīng)用疑問表（query list, query form)，疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?,⑤數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報告表和統(tǒng)計分析計劃書要求，在第一份病例報告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫(database)，并保證其完整、正確和安全。⑥對每一份病例報告表應(yīng)由兩個操作人員獨立地輸入數(shù)據(jù)庫中，再用軟件對兩份輸入結(jié)果進行比較，并輸出比較結(jié)果。如果有不一致，

39、需查出原因，加以更正。,,⑦數(shù)據(jù)管理員按病例報告表中各指標數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定的數(shù)據(jù)檢查，如范圍檢查(range check)和邏輯檢查(logic check)等?？删帉懹嬎銠C程序進行檢查，在輸入前控制錯誤數(shù)據(jù)輸入，找出錯誤的原因加以改正。所有錯誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細記錄并妥善保存。⑧如試驗計劃中有規(guī)定，可再次對數(shù)據(jù)庫中的變量(主要是對主要變量)進行全部或抽樣的人工檢查(visual check)并與病例報告表進行核對。,,⑨

40、按照統(tǒng)計分析計劃的要求進行盲態(tài)審核(blind review)，盲態(tài)審核是指在最后一份病例報告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對統(tǒng)計分析計劃作最后的決定。盲態(tài)審核后考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；變量是否需作變量變換；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量；使用參數(shù)統(tǒng)計方法還是非參數(shù)統(tǒng)計方法。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。,,⑩在盲

41、態(tài)審核或認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動。 在完成以上步驟后由保存盲底的有關(guān)人員作第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員進行統(tǒng)計分析。,統(tǒng)計分析計劃書(statistical analysis plan)。 列出統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計分析方法、療效及安全性評價方法等，按預(yù)期的統(tǒng)計分析結(jié)

42、果列出統(tǒng)計分析表。 統(tǒng)計分析計劃書的初稿應(yīng)形成于試驗方案和病例報告表之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充和完善。在盲態(tài)審核時再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認，此后不能再作變動。,六、統(tǒng)計分析,2.統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集（Analysis sets）。 需遵循以下兩個原則： 1)使偏倚達到最小 2)控制I類錯誤的增加 確定統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的的標準應(yīng)在盲態(tài)審核時闡明，并

43、在揭盲之前用文件寫明。,,統(tǒng)計分析人群安全性評估人群(Safetey population) 包括所有經(jīng)過隨機化分組，至少接受過一次藥物治療，且有至少一次的治療后安全性評估的受試者。意向性分析人群(Intent-to-treat) (ITT) 包括所有經(jīng)過隨機化分組，至少接受過一次藥物治療，且有至少一 次治療后有效性評估的受試者。,符合方案人群(Per protocol) (PP) 包括符合下面三個

44、條件者 1.有效的基線值。 2.符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除 標準,完成全部評估。 3.依從性良好(80%-120%之間) 。 不包括嚴重違反方案的受試者 1.違反入選排除標準 2.合并使用禁用藥物 3.無主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),3．缺失值及離群值(missing value)。 病例報告表中原則上不應(yīng)有缺失值，尤其是重要指標（如

45、主要的療效和安全性指標）與基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗中觀察的陰性結(jié)果、測得的結(jié)果為零和未能測出者，均應(yīng)有相應(yīng)的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。 對因病例脫落而導(dǎo)致主要變量缺失值的估計，可采用最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)簡記LOCF (Last observation carry forward),,離群值問題的處理，應(yīng)當從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷。離群

46、值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時進行，如果試驗方案未預(yù)先指定處理方法，則應(yīng)在實際資料分析時，進行包括離群值與去掉離群值后的兩種結(jié)果比較，研究它們對結(jié)果是否不一致以及不一致的直接原因。,,4．變量轉(zhuǎn)換 試驗設(shè)計時，應(yīng)根據(jù)以往類似的資料，對所研究的主要的、關(guān)鍵性的變量作出是否要進行變量轉(zhuǎn)換(transformation)的規(guī)定。變量轉(zhuǎn)換的目的是確保資料滿足統(tǒng)計分析方法的假設(shè)條件。,,5．統(tǒng)計分析方法 臨床試驗中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計分析方法及

47、統(tǒng)計模型應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗方案和觀察指標選擇，一般可概括為以下幾個方面：①描述性統(tǒng)計分析，一般多用于人口學(xué)資料、基線資料和安全性資料，包括對主要變量和次要變量的統(tǒng)計描述。②假設(shè)檢驗和參數(shù)估計，這是對主要變量及次要變量進行評價和估計的必不可少的手段。③統(tǒng)計分析應(yīng)考慮協(xié)變量的影響。對于一些重要的協(xié)變量如中心、病情、主要變量的基線值等應(yīng)充分考慮其對預(yù)后的影響，并給予必要的校正。對哪些協(xié)變量進行校正以及選擇校正的方法應(yīng)事先確定。,,６.

48、安全性評價 (safety evaluation)。 臨床試驗中，病人或試驗的受試者在接受試驗用藥品后可能會出現(xiàn)不良醫(yī)學(xué)事件(AE)，不良事件并不一定與治療有因果關(guān)系。當受試者按規(guī)定劑量處于正常用藥的過程時，產(chǎn)生非期望的、有害的而且與使用藥物有因果關(guān)系的反應(yīng)稱為藥物不良反應(yīng)(ADR)。 臨床試驗的資料中應(yīng)當盡可能收集受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、嚴重程度、發(fā)生和持續(xù)的時間、藥物劑量以及與試驗用藥品的關(guān)系。,,根據(jù)統(tǒng)計分析計

49、劃書和統(tǒng)計分析結(jié)果，生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員寫出統(tǒng)計分析報告，提供給主要研究者作為撰寫臨床試驗總結(jié)報告的素材。統(tǒng)計分析報告的內(nèi)容包括以下幾部分： ①對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的描述，包括：入選病例是否符合入選/排除標準；各試驗中心是否完成試驗方案規(guī)定的觀察病例數(shù)，病例報告表的填寫是否完整；試驗過程中有無增加新的觀察指標；對脫落病例的處理方法和處理理由；如果是盲法試驗應(yīng)對盲態(tài)審核做出交待；在資料整理過程中有無對指標進行變量轉(zhuǎn)換

50、；如何定義離群值等內(nèi)容。,七． 統(tǒng)計分析報告,,②統(tǒng)計分析方法的選擇及其理由。③各組病例入選時的基本特征描述及統(tǒng)計檢驗。④各組病例的主要變量、次要變量和全局評價變量的統(tǒng)計描述、參數(shù)估計及統(tǒng)計檢驗。⑤各組病例安全性評價，主要以統(tǒng)計描述為主，包括不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實驗室檢驗結(jié)果在試驗前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗用藥品的關(guān)系。 以上結(jié)果應(yīng)盡可能采用統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖表示，統(tǒng)計檢驗結(jié)果應(yīng)包括有統(tǒng)計意義的檢驗