腦卒中抗栓治療

1、1,,規(guī)范抗栓 全程保護(hù) 缺血性腦卒中抗血小板治療的優(yōu)化管理,2,目錄,3,HIV infection/AIDS,Lung cancer,,東南亞,IHD,Diarrhoea,Stroke,Perinatal death,,,,,,9.3,6.6,6.5,6.0,13.8,數(shù)值

2、為死亡百分比。 IHD = 缺血性心臟病; COPD = 慢性阻塞性肺病; HIV = 人類免疫缺陷病毒; AIDS = 獲得性免疫缺陷綜合癥; CVD = 心血管病,WHO The World Heart Report 1999, Nikkei Medical 1999, Japan Welfare Ministry 1997,卒中－危害嚴(yán)重的全球性問題,Peumonia,4,,中國3個城市的卒中發(fā)病率,我國是全球卒中的第一大國,S

3、troke. 2006;37:63-68.,年齡校正的發(fā)病率（/10萬人年）,我國每年新發(fā)腦卒中200萬人 ，卒中死亡人數(shù)165萬人,每年因卒中死亡的人數(shù)（萬）,World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke.,3個國家每年卒中死亡人數(shù),,北京,上海,長沙,,,0,中國,印度,俄羅斯,,,,5,卒中顯著縮短期望壽命,* 數(shù)據(jù)來自弗萊明翰心臟研究,Eur Heart

4、 J. 2002;23:458–66.,60歲時的平均剩余生存期 (男性) *,健康,有心血管疾病的病人,有過急性心梗死的病人,有過腦卒中的病人,0,4,8,12,16,20,,,,,,,,,年,,,,,-7.4 年,-6.2年,-12年,弗萊明翰心臟研究調(diào)查表明：卒中平均降低人壽命 12年！,,,,,,6,卒中帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),,,,,醫(yī)院/家庭護(hù)理,家庭護(hù)理用品/其他醫(yī)療耐用品,醫(yī)師/其他保健專家費(fèi)用,治療藥物,,,喪失勞動力/

5、死亡,喪失勞動力/發(fā)病,間接負(fù)擔(dān),直接負(fù)擔(dān),,,,,,,,,,48%,28%,11%,6%,5%,2%,$,$,American Heart Association. 2009 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, Texas.,Goldstein LB, et al. Stroke 2001;32:280–99.,7,目錄,8,,25%,,,,,30%,20%,,20%,75%,其他

6、血栓 5%,動脈粥樣硬化——TIA和缺血性卒中的主要原因,靜脈血栓,動脈血栓,,,,,,9,,不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風(fēng)/TIA嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡,動脈粥樣硬化血栓形成,,,穩(wěn)定性心絞痛、間歇性跛行,血栓形成,動脈血栓形成—心腦血管事件共同發(fā)病土壤,,10,血小板聚集形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于損傷的內(nèi)皮表面并被激活,,,,血小板,內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮下腔,,,,,血小板粘附到內(nèi)皮下腔,,

7、血小板血栓,,,,血小板活化是動脈血栓形成的關(guān)鍵,1,2,3,11,,,,,,,,,,,,,,,,血細(xì)胞,凝血瀑布激活,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白交聯(lián),,,,,,纖維蛋白降解,纖溶酶,,,纖溶,抗凝,抗血小板,,動脈粥樣硬化斑塊破裂,,,－,－,,,,＋,血小板黏附激活、聚集,抗血小板是缺血性腦卒中的重要的手段,12,Ca++,阿司匹林的抗血小板作用,,,,,,,,,膠原,5-羥色氨,ADP,凝血酶,TXA2,,,,,,,刺激

8、傳遞系統(tǒng),腎上腺素,,cAMP,,,,,釋放反應(yīng),,,,,,,,,,GP IIb,GP IIIa,Ca++,,,,,GP IIIa,GP IIb,,,,纖維蛋白原,聚集,,,13,目錄,14,時間就是大腦,“急性卒中如若未得到及時救治，患者將以每分鐘一百九十萬個神經(jīng)元的速度喪失腦神經(jīng)功能 ”,Stroke. 2006; 37(1):263-6.,15,急性缺血性腦卒中救治的黃金一小時,就診到體檢10分鐘就診到通知神經(jīng)科醫(yī)生15分鐘

9、就診到CT檢查25分鐘就診到治療60分鐘,Rapid Identification and Treatment of Acute Stroke,http://www.strokecenter.org/education/jauch/,16,,,缺血性腦卒中急性期死亡率高,卒中發(fā)生后一個月死亡率高達(dá) 19％,19%,Br J Cardiol. 2002; 9(2):103-105.,卒中發(fā)生后一個月死亡率高達(dá) 19％,7天,1個月,

10、12%,19%,死亡率（%）,卒中后時間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,,17,抗栓治療是腦梗死急性期的關(guān)鍵措施之一,溶栓、抗栓,早期血管再通恢復(fù) 缺血腦組織的灌注,改善腦循環(huán),,,18,CAST（中國急性腦梗死研究）：,Lancet. 1997;349:1641-49,n=21106均48小時內(nèi)起病ASA 160mg/d vs. 對照 ×4Ws,治療

11、4周死亡率%,腦卒中早期死亡率降低14％,P=0.04,,14%,,阿司匹林組,對照組,阿司匹林明顯降低腦卒中急性期死亡率,中國413家醫(yī)院、21106例患者參加，發(fā)病后48小時內(nèi)開始服用阿司匹林（160mg/d），并維持至少4周,,,,,,,,,,3.00,3.25,3.50,3.75,4.00,,,,,,,3.9%,3.3%,19,腦梗死復(fù)發(fā)率,非梗死死亡,全因死亡,卒中或死亡,,事件發(fā)生率（%）,CAST中國急性腦梗死

12、研究：21106例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA160mg/d vs Plac. ×4WsIST國際腦梗死研究：19435例起病48hrs內(nèi)腦梗死患者，ASA300mg/d vs Plac. ×14days,Stroke,2000;31:1240-1249,獲益/1000,7,4,5,9,2P,<0.000001,0.05,0.05,0.05,阿司匹林顯著降低急性期死亡率及梗死復(fù)發(fā)率,IST/CAST

13、 薈萃分析,20,,,阿司匹林是ACCP8唯一推薦用于腦梗死急性期的抗血小板藥物,對于未接受溶栓治療的腦梗死急性期患者，推薦早期服用阿司匹林（初始劑量150~325mg） （ⅠA ） ——ACCP8,2.2 For patients with acute ischemic stroke who are not receiving thrombolysis,we reco- mmend early a

14、sprin therapy(initial dose of 150-325mg)[Grade 1A].,21,阿司匹林起效迅速,Neurosurgery: Vol 46(6), June 2000, pp 1344Proc Natl Acad Sci USA. 1975;72:3073-3076.,22,,,,,盡早使用 獲益更多,Lancet . 1997;349:1641-9.,始發(fā)癥狀距治療時間（小時）,腦

15、梗死首次發(fā)生后6小時內(nèi)使用阿司匹林獲益最多使事件發(fā)生率下降 44%,事件發(fā)生率（%）,,,,,,,,,,,,,,,0,-10,-20,-30,-40,-50,0-6,7-12,13-24,25-48,23,,,缺血性卒中急性期足量應(yīng)用阿司匹林,卒中再發(fā)風(fēng)險,CAST試驗(yàn)阿司匹林160mg/d,IST試驗(yàn)阿司匹林300mg/d,28.2%,23.8%,卒中再發(fā)風(fēng)險,Lancet. 1997; 349: 1569-81.Lan

16、cet. 1997; 349: 1641-49.,卒中急性期阿司匹林應(yīng)用劑量：300mg/d,24,2007AHA/ASA缺血性卒中急性期指南 早期、足量應(yīng)用阿司匹林,,不推薦急性缺血性卒中患者單獨(dú)應(yīng)用氯吡格雷或氯吡格雷＋阿司匹林（Ⅲ, C）,推薦大多數(shù)患者卒中發(fā)作后24~48h內(nèi)口服阿司匹林（初始劑量325mg）（Ⅰ, A）,25,缺血性卒中急性期足程應(yīng)用阿司匹林,2006年缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識.,,26,目錄,2

17、7,腦卒中的病人需要積極二級預(yù)防防止再次發(fā)生腦卒中,,與一般人群相比，風(fēng)險升高（%）,心肌梗死,腦卒中,5–7 倍,,3–4倍,2–3 倍,9 倍,4倍(只包括致命性MI及其它 CHD死亡),2–3倍,腦卒中,心肌梗死,,,,,,,四肢的動脈疾病,Rossouw JE et al. N Eng J Med 1990; 323: 1112–1119 Kannel WB. J Cardiovasc Risk 1994; 1: 333–3

18、39 Wilterdink JL, Easton JD. Arch Neurol 1992; 49: 857–863 Criqui MH et al. N Eng J Med. 1992; 326: 381–386,28,2009ATT薈萃分析,最新針對阿司匹林預(yù)防血管疾病薈萃分析,● 16個二級預(yù)防試驗(yàn)● 研究對象：17000例心腦血管疾病患者● 均為阿司匹林 VS 安慰劑● 觀察阿司匹林的療效與安全性,Lancet. 20

19、09; 373: 1849-60,29,,,,阿司匹林有效預(yù)防心腦血管事件復(fù)發(fā),缺血性卒中風(fēng)險下降1/5,心血管事件風(fēng)險下降1/5,出血性卒中無顯著增加,Lancet. 2009; 373: 1849-60,16個二級預(yù)防試驗(yàn)；17000例心腦血管疾病高?；颊撸话⑺酒チ?vs.安慰劑,2009ATT薈萃分析結(jié)論,ATT:國際抗栓臨床試驗(yàn)協(xié)作組,30,,,,,,最佳劑量——75-150 mg/d,-32%,阿司匹林劑量(mg/d),血管事

20、件風(fēng)險降低比例%,BMJ. 2002;324:71-86,P<0.0001,500-1500 160-325 75-150 <75,0 -5-10-15-20-25-30-35,,2002ATT薈萃分析結(jié)論,小劑量阿司匹林 防治心腦血管事件效果最佳,,,,31,氯吡格雷療效并不優(yōu)于阿司匹林,CAPRIE,氯吡格雷 n=5979阿司匹林 n=6064,Lancet. 1996;

21、348:1329,32,阿司匹林安全性優(yōu)于氯吡格雷,主要出血發(fā)生率(%),小劑量阿司匹林出血風(fēng)險明顯低于氯吡格雷,ASA<100mg,ASA100-325mg,氯吡格雷,50 RCTsn=338 191,2.1,1.7,1.7,American Journal of Hematology.2004;75:40-47,33,,,,,,,,,Based on drug costs at http://www.drugstore.

22、com, accessed 10 February 2006.,常用抗血小板藥物每日費(fèi)用 阿司匹林最低,每日費(fèi)用 (美元),腸溶阿司匹林 潘生丁 抵克力得 阿司匹林＋ 氯吡格雷 緩釋潘生丁,,,1.44,2.84,3.67,3.89,,,,,,,,,,,,,,,0.05,

23、0,1,2,3,4,34,,,,,預(yù)防1例心血管事件費(fèi)用 阿司匹林最低,10年心血管事件風(fēng)險為10％的人群, 每預(yù)防1例事件阿司匹林費(fèi)用最低,,,,,,,,,,,,,,,60,40,20,阿司匹林,基本降壓治療,強(qiáng)化降壓治療,他汀,氯吡格雷,預(yù)防一例心血管事件費(fèi)用,（1000英鎊）,3.5,12.6,18.3,60.1,61.4,,BMJ. 2003;327:1264-1268,35,阿司匹林成功入選基本藥物目錄,,基層醫(yī)院

24、全部配備使用這些基本藥物 三級醫(yī)院或二級醫(yī)院，也要優(yōu)先使用基本 藥物 下一步將制定大醫(yī)院使用基本藥物的比例 已開始制定臨床處方集和國家基本藥物臨床應(yīng)用指南,36,,國家基本藥物零售指導(dǎo)價格表（節(jié)選）,37,一年使用拜阿司匹靈與波立維的比較費(fèi)用及節(jié)省費(fèi)用,結(jié)合醫(yī)改，節(jié)省的醫(yī)療費(fèi)用,,,比較費(fèi)用：阿司匹林 10萬×0.05美元/天×365天=182.5萬美元氯吡格雷10萬× 3.8

25、9美元/天×365天=14198.5萬美元,如果10萬腦卒中患者一年都服用阿司匹林將節(jié)省14016萬美元,Based on drug costs at http://www.drugstore.com, accessed 10 February 2006.,38,,WHO心腦血管疾病二級預(yù)防推薦用藥,心血管疾病預(yù)防——心血管風(fēng)險評估和管理袖珍指南世界衛(wèi)生組織2008,所有已診斷CHD的患者如無明確禁忌證，均應(yīng)接受規(guī) 則的阿

26、司匹林治療，并應(yīng)盡早開始，持續(xù)終生。(Ia, A),39,缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用中國專家共識,2005缺血性腦血管病阿司匹林規(guī)范應(yīng)用共識.,女性健康研究提示在年齡大于等于45歲的女性應(yīng)用小劑量阿司匹林可以降低首次卒中的風(fēng)險，為阿司匹林在卒中一級預(yù)防中的應(yīng)用提供了新的證據(jù),對于已經(jīng)有冠心病的患者，為了預(yù)防腦卒中，應(yīng)該長期使用小劑量阿司匹林（75-150mg/d）,建議下列人群應(yīng)用阿司匹林（75－100mg/d）進(jìn)行一級預(yù)防,

27、40,權(quán)威指南推薦阿司匹林用于卒中二級預(yù)防,EUSI（2007）阿司匹林(50-325 mg/d) 應(yīng)作為首選藥物以降低卒中復(fù)發(fā)（I 級推薦，A級證據(jù)）,ACCP8（2008）應(yīng)用阿司匹林(50-325 mg/d) 預(yù)防卒中發(fā)生（ I 級推薦，A級證據(jù)）,41,,2008AHA/ASA缺血性卒中/TIA患者二級預(yù)防指南,阿司匹林單獨(dú)治療(50-325 mg/d)，或阿司匹林聯(lián)用緩釋雙嘧達(dá)莫治療或氯吡格雷單獨(dú)治療都可以作為初始

28、抗血少板治療手段。（I,A),,42,目錄,43,二級預(yù)防,,,,一級預(yù)防,健康促進(jìn),靶向: 整個人群,靶向: 有危險因素但沒有卒中的人群,靶向:卒中病人,卒中預(yù)防水平,44,多種危險因素LDL升高低HDL高血壓糖尿病吸煙CRP代謝綜合征Lp(a)同型半胱氨酸小而密LDLLP-PLA2ApoB/ApoA家族史缺乏運(yùn)動肥胖壓力……？已報道200余項危險因素,動脈粥樣硬化篩查危險因素 vs 疾病

29、,動脈結(jié)構(gòu)檢查舉例,動脈功能檢查舉例,頸動脈超聲檢查IMT和斑塊,MRI檢查主動脈和頸動脈斑塊,CT進(jìn)行冠脈鈣化評分,超聲檢測肱動脈血管反應(yīng)性,指端張力測量法檢測微血管反應(yīng)性,橈動脈壓力測定儀檢測血管順應(yīng)性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,踝臂指數(shù),45,全血管性疾病危險因素評估,,,,,不良行為方式吸煙、酗酒、缺乏運(yùn)動遺傳易感性,危險因素血壓、血糖、血脂、腹圍,亞臨床疾病和生物學(xué)標(biāo)記物出現(xiàn),2010年：181

30、0萬人將死于血管性疾病心臟病、卒中、MI、PAD,年齡性別種族社會環(huán)境,Stroke. 2007;38:1980-1987,46,中國卒中再發(fā)率高，二級預(yù)防有待改進(jìn),中國城市急診卒中登記研究（n=1091）與加拿大卒中登記的比較,,,,,,,,,,,,,,,,,房顫,高血壓,心肌梗死,糖尿病,高脂血癥,卒中史/TIA史,吸煙,地區(qū),,,中國,加拿大,構(gòu)成比（％）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,5

31、0.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,,,,,,,,,,,,,,,,,中國卒中事件急診登記數(shù)據(jù)庫（ CARDs China ）結(jié)果,47,如何看待腦卒中二級預(yù)防?,,腦卒中二級預(yù)防是一個連續(xù)的整體,,,,,,,,長期多危險因素綜合干預(yù),,,,,急性期干預(yù),抗血小板治療,,48,抗血小板治療也是一個連續(xù)的過程,,,,,

32、,,,,長期多危險因素綜合干預(yù),,,,,急性期干預(yù),抗血小板治療,,長期,安全,經(jīng)濟(jì),,,,基于療效和安全性的考慮,49,阿司匹林是各指南唯一推薦用于腦梗死急性期的抗血小板藥物,50,6.Selection of Oral Antiplatelet TherapyAt present, the selection of antiplatelet therapy after stroke and TIA should be ind

33、ividualized.,缺血性卒中二級預(yù)防抗血小板藥物的選擇,AHA/ASA二級預(yù)防指南指出： 卒中/TIA后抗血小板治療應(yīng)個體化。,根據(jù)藥物的療效、安全性、耐受性和經(jīng)濟(jì)效益比選擇。,,Stroke.2006;37;577-617,51,阿司匹林：更適合中國人的長期抗栓藥物,綜合藥物經(jīng)濟(jì)效益學(xué)因素考慮阿司匹林最佳,,Based on drug costs at http://www.drugstore.com, accessed

34、 10 February 2006.,每日費(fèi)用 (美元),2,腸溶阿司匹林,潘生丁,氯吡格雷,,,,,3.98,0.05,2.84,,3,,,0,,,,1,4,52,中國卒中患者抗血小板治療現(xiàn)狀,天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診調(diào)查607例既往卒中/TIA患者,26.9%未接受抗血小板治療34.7%的患者阿司匹林使用劑量<40mg/d,吳敵,王伊龍等.中華老年心腦血管病雜志.2006,05:325-328,53,2003年IMS調(diào)查顯示，

35、中國卒中患者的阿司匹林使用率不足14%！,我國阿司匹林低處方率令人擔(dān)憂,It Is Time To Take Action,54,n＝721,阿司匹林處方太低原因分析,,,,,,,,,,,,,,,,,,42.6%,3.5%,3.7%,1.8%,0.6%,6.5%,5.3%,7.4%,8.0%,4.0%,9.6%,7.1%,,醫(yī)生未建議,,出現(xiàn)藥物副作用,,患者認(rèn)為無效,,患者擔(dān)心副作用,,換用中藥,,經(jīng)濟(jì)困難,,存在藥物禁忌癥,

36、,忘記服藥購藥,,患者認(rèn)為疾病好轉(zhuǎn)停藥,,已使用同類藥物,,原因不明,,其他,數(shù)據(jù)源于China CARE，即《中國醫(yī)師心血管風(fēng)險評估》,55,楊靖等，中國醫(yī)藥導(dǎo)刊2005;7(2)：116-119張涓等，中華全科醫(yī)師雜志2005;4(7)：412-415,我國門診服用阿司匹林的患者超過60%劑量不足，僅25--74mg/日,阿司匹林使用劑量不足－我國常見問題,56,指導(dǎo)錯誤：18%的非心內(nèi)科醫(yī)生尚不解阿司匹林的最佳劑量,楊靖等，中

37、國醫(yī)藥導(dǎo)刊2005;7(2)：116-119張涓等，中華全科醫(yī)師雜志2005;4(7)：412-415,阿司匹林劑量過低的原因,忽略詢問：20%的醫(yī)生門診隨訪時未向患者詢問阿司匹林的劑量,患者擔(dān)心：劑量過大造成不良反應(yīng),57,,“對來就診的患者,我會處方阿司匹林, 并叮囑其堅持長期服用…”,尚有50％的患者未從他們的醫(yī)生那里獲得關(guān)于接受阿司匹林治療的益處的忠告,58,提高患者的用藥依從性,根據(jù)患者的生活方式和需要制訂治療方案，

38、盡可能地簡化治療計劃的數(shù)目,告知患者風(fēng)險和有效治療的益處，并提供清楚的書面及口頭治療指導(dǎo),使患者及家屬了解疾病及相關(guān)治療方案，關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，及時調(diào)整藥物劑量,不斷與患者就依從性進(jìn)行交流，以及早發(fā)現(xiàn)相關(guān)問題,59,目錄,60,Am. J. Hematol. 2004.75:40-47.,與其他抗血小板藥物相比小劑量阿司匹林安全性更好,60％50％40％30％20％10％ 0,出血事件發(fā)生率％,,2004抗血

39、小板藥物出血薈萃分析,N=33819, 1988-2002年的51個各類抗血小板藥物的臨床試驗(yàn),,,,,,,,,,,,,,,,,ASA<100mg13337,ASA100-325mg43489,ASA>325mg1409,雙嘧達(dá)莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,患者數(shù),,,61,2006阿司匹林出血薈萃分析,The Amer

40、ican Journal of Medicine. 2006;119:624-638.,獲益與風(fēng)險：與安慰劑相比，使用小劑量阿司匹林 ：,小劑量阿司匹林安全性與安慰劑相當(dāng),每千人每年增加 0.3例 顱內(nèi)出血；每千人每年增加 1.3例 大出血；每千人每年增加 1.2例 消化道大出血。,62,阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險,Lancet 2009; 373: 1849–60,2009ATT薈萃分析,6個一級預(yù)防試驗(yàn)，95000例低危患者，6

41、60000人年,心血管事件（%/年）,主要冠脈事件,非致死性心梗,任何嚴(yán)重血管性事件,缺血性卒中,出血,獲益,風(fēng)險,P<0.01,,,,63,,,,,,,,,,,,,,0.2 0.5 1 2 5,,,,,利于阿司匹林 利于氯吡格雷,副作用 RR(95%CI)任何出血

42、 1.00(0.92-1.09 )任何消化道出血 1.34(1.11-1.61)致命顱內(nèi)出血 1.00(0.50-2.00)非消化道/非顱內(nèi)大出血 0.73(0.49-1.09)消化不良 1.18(1.05-1.32)腹瀉 0.75(0.65

43、-0.87)便秘 1.39(1.18-1.65)皮疹 0.77(0.68-0.86),,,N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs,,883例患者使用氯吡格雷1年減少1例消化道出血，增加費(fèi)用超過1百萬美金,阿司匹林325mg/d vs.氯吡格雷75mg/d,2006阿司匹林

44、與氯吡格雷不良反應(yīng)薈萃分析,The American Journal of Medicine. 2006;119:624-638.,64,阿司匹林與氯吡格雷出血風(fēng)險無差異,CAPRIE：氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性事件比較研究（N=19185）,,Am J Cardiol. 2002; 90(7):760-762.,65,最佳劑型—精確腸溶的拜阿司匹靈,拜阿司匹靈：精確腸溶，不傷腸胃,溶解位置－小腸,與普通阿司匹林相比，胃腸道不良反應(yīng)