解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥付彩云

1、《藥理學(xué)》,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,付彩云浙江理工大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,之,之,2024/2/27,2,2024/2/27,3,一、概念二、藥物的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將NSAIDs分為四類：,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、較強抗炎和抗風(fēng)濕作用的藥物。此類藥物也稱為非甾體抗炎藥(NSAIDs )。由于阿司匹林是本類藥物的典型代表藥，故也成為“阿司匹林類藥物”。,水楊酸類苯胺類吡唑酮類其它有機酸類,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,2024/

2、2/27,4,人類使用非甾體抗炎藥（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中，NSAIDs占25％。預(yù)防NSAIDs 的不良反應(yīng)及如何改善抗炎藥物

3、治療已成為醫(yī)藥工作者共同關(guān)注的課題！,2024/2/27,5,植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比

4、較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。,,NSAIDs發(fā)展簡史,2024/2/27,6,1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由德國拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類藥物—吲哚美辛上市1971年：John Vane等發(fā)現(xiàn)NSA

5、IDs抑制COX，使PGs 產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛 芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類 （吡羅昔康），不同劑型的開發(fā)也相繼進行。 1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩 種同工酶,202

6、4/2/27,7,常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥又稱為非甾體抗炎藥 nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAID,本類藥物抑制環(huán)氧合酶的活性，從而抑制了體內(nèi)前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成,2024/2/27,9,PG的生物活性及其代謝的調(diào)節(jié),膜磷脂,,,共同作用機制,通過抑制環(huán)氧合酶(cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,C

7、OX-1,COX-2,2024/2/27,11,,,,,,美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮,COX-1和COX-2的特性,2024/2/27,12,NSAIDs對COX-1和 COX-2不同作用如下圖所示,2024/2/27,13,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一個五碳和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。1.合成和釋放的增多，導(dǎo)致體溫調(diào)

8、定點的提高，體溫升高。2.PG具有一定的致痛作用，同時還具有顯著地提高痛覺神經(jīng)末梢對其它致痛物質(zhì)的敏感性。3.PG參與炎癥反應(yīng)，使血管擴張，通透性增加，引起局部充血、水腫和疼痛。,PGE2,PGF2a,2024/2/27,14,非甾體類抗炎藥的共同作用：,1.解熱作用： 降低發(fā)熱病人的體溫，但對正常人的體溫?zé)o影響 2. 鎮(zhèn)痛作用 ： 特點：① 中等程度鎮(zhèn)痛 ② 鎮(zhèn)痛不產(chǎn)生欣快感，無成癮性

9、 ③ 鎮(zhèn)痛作用的部位在外周 3.抗炎作用： 抑制炎癥介質(zhì)PG的合成，緩解癥狀，減輕炎癥時的紅腫熱痛（除苯胺類外）。,2024/2/27,15,戰(zhàn)栗肌緊張肌肉運動內(nèi)分泌腺活動基礎(chǔ)代謝糖類蛋白脂類,蒸發(fā)出汗皮膚血流換衣著環(huán)境條件傳導(dǎo)輻射,,,,,,,,,,,,,,,,36,37,38,39,35,產(chǎn)熱,散熱,下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞（有冷敏神經(jīng)原和熱敏神經(jīng)原）感受溫度的刺激，調(diào)節(jié)產(chǎn)熱過

10、程和散熱過程，維持體溫的恒定。,正常情況下,,2024/2/27,16,,發(fā)熱情況下,,2024/2/27,17,體溫調(diào)節(jié)中樞（體溫調(diào)定點升高）,前列腺素（PG）,中性粒細胞或其它細胞,,,,病原體,內(nèi)毒素及其它,,內(nèi)熱原,,,,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)（下丘腦）,,發(fā)熱（產(chǎn)熱增加）,產(chǎn)生和釋放,進入,（可能是白介素1）,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)PG合成酶，減少PG合成，使體溫調(diào)定點降至正常，而發(fā)揮解熱作用（散熱增加）。,,

11、合成,發(fā)熱過程及解熱作用的機制 （作用部位在中樞）,2024/2/27,18,解熱,2024/2/27,19,發(fā)熱是機體的防御反應(yīng)，熱型是診斷疾病的重要依據(jù)。 應(yīng)用解熱藥應(yīng)注意： 1.對熱度過高和持久發(fā)熱者可使用解熱藥。 2.不可用量過大，尤其是對老人和小兒 。 3.解熱藥的應(yīng)用是對癥治療，應(yīng)結(jié)合病因進行治療。,注 意,2024/2/27,20,Aspirin和

12、Morphine在鎮(zhèn)痛作用方面的比較,2024/2/27,21,,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,,,,協(xié)同作用,,（—）,,,,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,,非特異性致炎物質(zhì)和抗原,擴張血管、毛細血管通透性增加 致痛,擴張血管、毛細血管通透性增加 痛覺增敏,炎癥 （紅斑、水腫、疼痛 ）,2024/2/27,22,An anti-inflammator

13、y action,血管擴張、通透性增加局部充血、水腫、疼痛增強緩激肽的致炎作用,炎癥介質(zhì)PG:,抗炎抗風(fēng)濕作用機制:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥通過抑制PG的合成,可減輕炎癥反應(yīng)的紅、腫、熱、痛，產(chǎn)生抗炎抗風(fēng)濕作用,控制癥狀。(但不能根治，也不能防止病情的發(fā)展),2024/2/27,23,起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 不能根治原發(fā)病；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等 不是病因性治療藥NSAI

14、Ds引發(fā)的藥物不良反應(yīng)約占所有藥物不良反應(yīng)的1/3,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點,,非選擇性的環(huán)氧合酶抑制藥,水楊酸類阿司匹林(aspirin),第一節(jié),2024/2/27,25,代謝: 水楊酸主要在肝臟代謝,自腎排泄； ?Aspirin≤ 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除) ?Aspirin≥ 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中

15、毒 ?大劑量治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕時應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng) 及血藥濃度監(jiān)測確定給藥的劑量及間隔時間,一、體內(nèi)過程,2024/2/27,26,排泄: ?尿液pH值對水楊酸鹽排泄影響很大，水楊酸為弱酸性,尿液堿化時藥物解離多,腎小管重吸收少。 ?如藥物過量中毒時，可用NaHCO3堿化尿液，使排泄加速，降低血藥濃度。,體內(nèi)過程,2024/2/27,27,解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕影響血小板的功能,二、作用與應(yīng)用,1 發(fā)熱、慢性

16、鈍痛 2 風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 3 預(yù)防血栓、栓塞性疾病,作用,應(yīng)用,2024/2/27,28,24-48h可緩解急性風(fēng)濕患者的癥狀,是抗炎、抗風(fēng)濕的首選藥物；可用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。（用于抗風(fēng)濕時,劑量較大,應(yīng)防止中毒）,可降低發(fā)熱患者的體溫;迅速解除各種慢性鈍痛；緩解因炎癥引起的紅、腫、熱、痛等癥狀,1. 解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)濕,,作用較強,2024/2/27,29,血栓素(TXA2)為血小板釋放和聚集的誘導(dǎo)物,P

17、GI2 與 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox對阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-1,小劑量 血小板中TXA2↓,抑制血小板聚集和血栓形成,,抑制血管壁細胞中COX-1,大劑量,促進血栓形成,前列環(huán)素(PGI2)↓,,,小劑量aspirin用于防止血栓形成,,2. 影響血小板的功能,2024/2/27,30,預(yù)防血栓栓塞性疾病 用于預(yù)防心肌梗塞

18、、腦血栓形成等。機制：血小板膜磷脂 AA（花生四稀酸） 環(huán)加氧酶 （PG合成酶） 環(huán)內(nèi)過氧化物

19、 此作用亦是通過抑制 PG合成酶實現(xiàn)的。,（血管壁內(nèi)，是TXA2的生理對抗物）,（血小板內(nèi)，促進血小板的聚集）,,,,,高濃度阿司匹林 抑制合成,,小劑量阿司匹林 抑制合成,,,,TXA2：血栓素A2,

20、PGI2：前列環(huán)素,2024/2/27,31,,1. 胃腸道反應(yīng)2. 凝血障礙3. 水楊酸反應(yīng)4. 過敏反應(yīng)5. 瑞夷綜合征6. 對腎臟的影響,三、不良反應(yīng),2024/2/27,32,發(fā)生率高，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、上腹不適; 較大劑量或長期服用易誘發(fā)胃炎、胃潰瘍及胃出血。,①對胃粘膜的直接刺激作用 ②濃度高時興奮延髓催吐化 學(xué)感受區(qū)(CTZ)引起嘔吐 ③抑制了P

21、G(如PGE2)對胃粘 膜的保護作用,機制可能的,,1.胃腸道反應(yīng),2024/2/27,33,2.凝血障礙,一般劑量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延長出血時間較大劑量或長期應(yīng)用還可造成出血傾向,嚴重肝損害 低凝血酶原血癥 維生素K缺乏及血友病患者禁用 臨產(chǎn)前不宜應(yīng)用；術(shù)前一周應(yīng)停用,抑制凝血酶原形成（ ≥5g）,血管內(nèi)皮可合成COX,2024/2/27,34,3.水楊酸反應(yīng),用量過大時 可

22、引起頭痛,惡心、嘔吐、視聽功能減退等反應(yīng), 稱為水楊酸反應(yīng)嚴重時可因過度換氣及酸堿失衡引起精神錯亂及昏迷,治療：? 促進排泄:靜滴碳酸氫鈉 堿化尿液可加速其排泄 ? 對癥支持治療,2024/2/27,35,,抑制環(huán)氧酶 PG 合成受阻,4. 過敏反應(yīng),? 蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫,過敏性休克(少數(shù))

23、 ? 某些可誘發(fā)阿司匹林哮喘發(fā)生機理：,,經(jīng)脂氧酶的代謝產(chǎn)物 LT 相對增多誘發(fā)哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹患者禁用,,2024/2/27,36,5.瑞夷綜合征(Reye’s syndrome）,病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青年服用該藥后，偶可發(fā)生嚴重的肝衰合并腦病的表現(xiàn)表現(xiàn)為驚厥、譫妄及昏迷等反應(yīng)死亡率較高少見但預(yù)后惡劣故兒童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,,2

24、024/2/27,37,6.對腎臟的影響,對正常人群影響較小對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導(dǎo)致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)發(fā)生機制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代償機制，病人原本體內(nèi)存在陰性腎臟損害和腎小球灌注不足,,一生為您揚名,,其它解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,苯胺類有機酸類吡唑酮類,2024/2/27,39,苯胺類（對乙酰氨基酚、撲熱息痛）,一、作用特點1. 對中樞 PG合成酶的抑制作用強，對外周PG 合成酶的抑制作用較

25、弱2. 無明顯抗炎抗風(fēng)濕作用3. 解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞,用于解熱、鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者,2024/2/27,40,治療量對胃腸道無刺激性代謝后的羥化物可使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，引起組織缺氧、紫紺，還可引起溶血性貧血大劑量或長期用可發(fā)生嚴重的肝、腎功能損害,二、不良反應(yīng),2024/2/27,41,有機酸類,,,?解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強大?主要用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕

26、性關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱等,不良反應(yīng)較多,胃腸道反應(yīng)CNS作用,造血障礙過敏反應(yīng),消炎痛（吲哚美辛）,2024/2/27,42,布洛芬（芬必得）,作用：抗炎抗風(fēng)濕及解熱鎮(zhèn)痛作用較強，同aspirin，抗炎作用更突出。用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于鎮(zhèn)痛。主要特點：胃腸道反應(yīng)輕，病人較易耐受。但長期應(yīng)用仍可引起胃出血及潰瘍,偶見視力障礙。,2024/2/27,43,,吡唑酮類,抗炎抗風(fēng)濕作用強 解

27、熱鎮(zhèn)痛作用較弱 毒性較大，現(xiàn)以少用,保泰松、羥基保泰松,烷酮類 萘丁美酮,前體藥物，代謝產(chǎn)物為強效環(huán)氧酶抑制藥 不良反應(yīng)較輕。,2024/2/27,44,第二節(jié) 選擇性的cox-2 抑制藥,2024/2/27,45,,,,吡羅昔康(Piroxicam ),,,,,舒多昔康(Sudoxicam),伊索昔康（Isoxicam）,美洛昔康（Meloxicam）,噻吩昔康（Tenoxicam

28、）,2024/2/27,46,1998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制 劑相繼誕生了 塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布——默克公司的萬絡(luò) 2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心 血管疾病，默克公司宣布在全球范圍內(nèi)撤

29、 回萬絡(luò),2024/2/27,47,2004年9月30日，美國默克公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”（羅非昔布）實施全球召回。,2024/2/27,48,塞來昔布 ( celecoxib ),1. 選擇性抑制COX-22. 解熱,鎮(zhèn)痛,抗炎藥理作用3. 胃腸道不良反應(yīng)輕4.治療骨關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5. 不影響TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。

30、不良反應(yīng)腹瀉，消化不良，肝，腎不良反應(yīng)，有心臟病史，高血壓，糖尿病患者慎用，有血栓形成傾向的病人需慎用。,選擇性COX-2抑制劑對胃腸道的安全性只是相對的！,注意事項,2024/2/27,50,非甾體類抗炎藥（NSAIDs）在心血管方面安全性的評價也越來越引起重視，現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs特別是特異性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑能顯著增加心血管事件(血栓事件、充血性心力衰竭、高血壓、心肌梗死、嚴重的冠心病)的發(fā)病率。,選擇性COX-2抑

31、制劑和心血管事件的相關(guān)性,2024/2/27,51,可能的作用機制：,COX-2特異性抑制劑抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此會導(dǎo)致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出現(xiàn)促凝現(xiàn)象；相反，由于減少了具有擴張作用的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性或特異性抑制劑使得平衡向促血栓傾斜，可能增加心血管系統(tǒng)血栓事件的發(fā)生。,2024/2/27,52,人們對COX-2特異性抑制劑的認識還遠遠不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議；研究表