病毒性肝炎修習(xí)課件

1、病毒性肝炎,,概 述,病毒性肝炎是有多種肝炎病毒引起，以肝臟損害為主的一組傳染病病原學(xué)分類(lèi)傳播途徑主要臨床表現(xiàn)預(yù)后,病 原 學(xué),甲型肝炎病毒微小RNA病毒科，嗜肝RNA病毒屬形態(tài)結(jié)構(gòu):32亞單位,實(shí)心、空心基因組：7478kbP1—編碼結(jié)構(gòu)蛋白P2、p3---非結(jié)構(gòu)蛋白基因型：7個(gè)，我國(guó)Ⅰ型抗原抗體系統(tǒng)：抗-HAVIgM 抗-HAVIgG抵抗力：較強(qiáng),,圖 H

2、AV電鏡照片，無(wú)包膜，球形，20面體對(duì)稱,,HAV,病 原 學(xué),乙型肝炎病毒嗜肝DNA病毒科、嗜肝DNA病毒屬形態(tài)結(jié)構(gòu)：大球形顆粒，又稱Dane顆粒 是完整的HBV顆粒 小球形顆粒：HBsAg 管形顆粒 :HBsAg基因組及編碼蛋白：3200bp

3、 4個(gè)開(kāi)放讀碼框架S、C、P、X區(qū),HBV的抵抗力,很強(qiáng)，對(duì)熱、低溫、干燥、紫外線及一般濃度的消毒劑均能耐受。,,圖 HBV三種顆粒，電鏡，負(fù)染×120000,,,,,大球形顆粒,管形顆粒,小球形顆粒,,圖 HBV基因組結(jié)構(gòu),病 原 學(xué),乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng) HBsAg: 有抗原性，無(wú)傳染性意義 有助診斷 制備疫苗

4、 流行病調(diào)查 抗-HBs: 保護(hù)性抗體,病 原 學(xué),乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng) HBcAg: HBV復(fù)制的標(biāo)志抗-HBc IgM : 急性期 慢性肝炎急性發(fā)作（病情活動(dòng)）,病 原 學(xué),乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng) 抗-HBc IgG :低滴度-既往感染高滴度-HBV

5、復(fù)制單獨(dú)陽(yáng)性：窗口期低水平HBV感染,病 原 學(xué),乙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng) HBeAg:病毒復(fù)制，傳染性強(qiáng) HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA陽(yáng) 性，為前C區(qū)突變 抗-HBe: 疾病恢復(fù)期 傳染性降低 長(zhǎng)期存在DNA整合,病 原 學(xué),乙型肝炎病毒抗原

6、抗體系統(tǒng) HBV-DNA:直接、特異、敏感的 HBV復(fù)制的指標(biāo)Pre-S1 Pre-S2 病毒復(fù)制的標(biāo)志Anti-pre-s2: 保護(hù)性抗體抵抗力,,圖 急性乙肝血清特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化,病 原 學(xué),丙型肝炎病毒黃病毒（Flavivirus）科、丙型肝炎病毒屬形態(tài)結(jié)構(gòu)基因組及特點(diǎn),圖 HCV示意圖,病 原

7、 學(xué),丙型肝炎病毒抗原抗體系統(tǒng) Anti-HCVIgG：有助診斷 病毒復(fù)制傳染性 無(wú)保護(hù)性Anti-HCVIgM: 肝炎急性期 慢性病毒復(fù)制期HCVRNA： 病毒復(fù)制的標(biāo)志抵抗力,病 原 學(xué),丁型肝炎病毒是一種缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助才能復(fù)制、表達(dá)及引起肝損害

8、 anti-HDV IgM: 急性感染 慢性肝炎活動(dòng)anti-HDVIgG: 非保護(hù)性抗體HDVRNA:病毒復(fù)制的標(biāo)志,病 原 學(xué),戊型肝炎病毒萼狀病毒（Calicivirus）科特異性IgM和IgG抗體 近期感染和早期診斷,,圖 HEV電鏡圖，球狀無(wú)包膜，呈晶格狀排列,,HEV,流行病學(xué),傳染源

9、 HA和HE急性感染病人亞臨床感染者 HB HC HD 病人和病毒攜帶者,,流行病學(xué),傳播途徑 HA和HE糞口途徑密切接觸傳播 HB、HC、HD 輸血和注射傳播母嬰傳播密切接觸傳播性接觸傳播,流行病學(xué),易感人群HA: 6月后成為易感者年

10、齡增長(zhǎng)易感性下降終身免疫HB： 普遍易感，隨年齡增長(zhǎng)易感性下降 HC和HE：普遍易感，主要侵犯青壯年,流行病學(xué),流行病學(xué)特征散發(fā)性：各型肝炎均有散發(fā) 流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊 肝的流行流 行爆發(fā) 季節(jié)性： HA:秋冬季高峰 HE：冬春季節(jié)

11、 HB、HC、HD：無(wú)季節(jié)性，全年散發(fā),,,全球乙肝病毒慢性感染的地理分布,,HBsAg 流行率e,?7% - 高,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2-7% - 中,<2% -

15、 低,,我國(guó)乙型肝炎的流行情況,2002年全國(guó)乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)一般人群中HBsAg流行率為9.09%，估計(jì)約1.2億人為慢性HBV感染。其中慢性乙肝約3 000萬(wàn)例。全國(guó)每年死于與乙肝相關(guān)肝病約30萬(wàn)例。,,莊輝. 我國(guó)乙型肝炎病毒感染與挑戰(zhàn). 中華傳染病雜志. 2005, 23 Sup:2-6,HBV流行趨勢(shì),HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染

16、過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC,HBV流行趨勢(shì),2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%。,傳播途徑發(fā)生變化不同HBV流行區(qū)間人口流動(dòng)增加醫(yī)源性傳播增加家庭內(nèi)傳播減少HBV水平傳播增加HBeAg陰性乙肝增多持續(xù)免疫壓力導(dǎo)致突變株選擇長(zhǎng)期治療導(dǎo)致病毒變異

17、PreC/C啟動(dòng)子變異檢測(cè)方法靈敏度提高HBV感染和肝癌發(fā)病率下降－乙肝疫苗免疫HBV變異株增加HBV基因型研究深入,莊輝. 乙型肝炎流行病學(xué)進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)·流行病學(xué)傳染病學(xué)分冊(cè),2004,31:133-138,近年乙肝流行病學(xué)特征,經(jīng)血和血制品傳播：對(duì)獻(xiàn)血員篩查HBsAg后顯著降低母嬰傳播：圍生 (產(chǎn)) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播(Ⅰ) 經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播：

18、 未嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器(Ⅱ-2) 侵入性診療操作和手術(shù)(Ⅱ-2) 靜脈內(nèi)濫用毒品(Ⅰ) 修足、紋身、扎耳環(huán)孔(Ⅲ) 醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露(Ⅲ) 共用剃須刀和牙刷等(Ⅲ)性接觸傳播：多個(gè)性伴侶者，HBV感染危險(xiǎn)性增高(Ⅰ),HBV傳播方式,Hepatitis B. World Health WHO Web site .http://www.who.int/m

19、ediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25. 中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-891,年齡組 感染途徑,新生兒,母嬰傳播 (圍產(chǎn)期),家庭傳播 (皮膚不完整),兒童期,青春期/成人

20、,性接觸注射吸毒的器具職業(yè)暴露,所有年齡 危險(xiǎn)注射 其他與衛(wèi)生保健相關(guān)的因素,不同年齡組HBV傳播途徑,日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等) 傳播未被證實(shí)。,中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-891,《指南》指出：,發(fā)病機(jī)理,HA 免疫損傷糞最大排毒期在ALT高之前

21、細(xì)胞培養(yǎng)HAV持續(xù)感染，不 出細(xì)胞病變血和腎出現(xiàn)CIC，補(bǔ)體下降 細(xì)胞毒效應(yīng)：細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷 HAV感染靶細(xì)胞,發(fā)病機(jī)理,HB 免疫損傷免疫反應(yīng)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異肝外損傷慢性化機(jī)制HBV與HCC密切相關(guān),,,,,,,,,,,,,,,,,,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA

22、,ALT,肝組織無(wú)明顯異常 肝組織壞死炎癥表現(xiàn) 肝組織無(wú)明顯異常 肝組織壞死炎癥,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活動(dòng)或低復(fù)制期 再活動(dòng),活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化,,,HBsAg,,活動(dòng)性慢性乙型肝炎肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S1

23、81,感染時(shí)年齡是影響慢性化的主要因素(Ⅰ),圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時(shí)期感染的慢性化率 25％-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%,Lai CL, et al. Lancet 2003; 362:2089,,有癥狀感染,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,慢性感染,感染年齡,出生,1-6月,7-12月,1-4歲,其它年齡兒童及成人,100,80,60,40,20,0

24、,不同年齡HBV感染的臨床轉(zhuǎn)歸,免疫清除期的HBeAg陰轉(zhuǎn)，抗HBe陽(yáng)轉(zhuǎn),伴有HBV DNA負(fù)荷的顯著降低生物化學(xué)和組織學(xué)炎癥的改善轉(zhuǎn)換后數(shù)月至數(shù)年逐漸出現(xiàn)纖維化的緩解,,,,Fattovich G, et al. Hepatology, 1986,6:162-172 Bortolotti F, et al. J Hepatol, 1998,29:184-190Hsu YS, et al. H

25、epatology, 2002, 35:1522-1527 Fong TL, et al. Hepatology, 1993,18:1313-1318,HBV感染的轉(zhuǎn)歸,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%~10%,,肝硬化,肝功能衰竭,肝細(xì)胞癌,,,,慢性乙型肝炎,,,5年發(fā)生率12%~25%,5年發(fā)生率5%~15%,5年發(fā)生率20%~23%,肝移植,,,,嬰兒期感染 85%~95 %,

26、,,,HBV的復(fù)制過(guò)程,,,,,,,,修補(bǔ)正鏈,宿主RNA聚合酶,,影響肝硬化發(fā)生的因素(Ⅰ),人口特征 男：女，2.2~18倍臨床特征 5年后肝硬化的發(fā)生，F(xiàn)1，0 F2，6％ F3，17％HBVDNA負(fù)荷HBeAg持續(xù)

27、陽(yáng)性ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)嗜酒使肝硬化危險(xiǎn)性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位數(shù)) 合并HIV感染，肝硬化危險(xiǎn)性增加4.2倍,Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterol

28、ogy, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147

29、 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426,發(fā)病機(jī)理,HC病毒直接作用免疫損傷自身免疫細(xì)胞凋亡HE 細(xì)胞免疫損傷,病 理 解 剖,急性肝炎氣球樣變嗜酸性變性局灶性壞死,病 理 解 剖,慢性肝炎 輕度 局灶性壞死 輕度碎屑狀壞死中度

30、中度碎屑狀壞死 橋狀壞死 纖維間隔形成重度 重度碎屑狀壞死多處橋狀壞死早期肝硬化,乙型肝炎肝硬化的病理學(xué)診斷,慢性乙型肝炎的肝組織病理學(xué)特點(diǎn)：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necros

31、is）。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動(dòng)及進(jìn)展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化。,修訂的HAI(Ishak)炎癥壞死評(píng)分,匯管區(qū)周?chē)蜷g隔周?chē)缑娓窝祝ㄋ樾紭訅乃?界面肝炎）融合性壞死局灶性壞死溶解、凋亡和局灶性炎癥匯管區(qū)炎癥

32、,Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9,修訂的HAI (Ishak) 纖維化評(píng)分,Ishak et al J Hepatol 1995;22:696-9,慢性乙型肝炎診斷指標(biāo)的意義及應(yīng)用,一、明確診斷、判斷病情和預(yù)后；二、評(píng)價(jià)抗病毒治療的應(yīng)答，應(yīng)答的指標(biāo)： 1. ALT正常化； 2. HBeAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 3. HBV DNA病毒在量的變化； 4. 肝臟組織學(xué)

33、炎癥、壞死程度、纖維化程度； 5. 肝組織中cccDNA水平檢測(cè)； 6. HBsAg的消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換。什么是慢性乙型肝炎抗病毒治療的最佳終點(diǎn)？,病 理 解 剖,重性肝炎急性重型肝炎 大塊壞死、網(wǎng)狀支架塌陷、無(wú)纖維組織增生亞急性重型肝炎 大塊壞死、肝細(xì)胞再生、纖維組織增生慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化基礎(chǔ)上加上亞急性重型肝炎 的病理改變,病 理 解 剖,淤膽

34、型肝炎急性肝炎的病理變化淤膽、毛細(xì)膽管擴(kuò)張和膽栓形成,病理生理,黃疸小膽管壁上的肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致管壁破裂，膽汁回流入血竇腫脹的肝細(xì)胞和炎性細(xì)胞壓迫膽小管膽栓形成肝細(xì)胞攝取、結(jié)合、分泌膽紅素減少,病理生理,肝性腦病血氨和其他毒性物質(zhì)增加（短連脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）氨基酸失衡假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)其他誘發(fā)因素致血氨增高的因素：低鉀、低鈉、消化道出血、進(jìn)蛋白過(guò)多、感染、鎮(zhèn)靜劑、放腹水,病理生理,出血

35、凝血因子缺乏DIC血小板減少再障急性腎功不全肝腎綜合征,病理生理,腹水 門(mén)脈高壓 淋巴液生成增多 腎素血管緊張素系統(tǒng)激活 醛固酮和抗利尿激素分泌增加 利鈉激素下降 白蛋白減少,病理生理,肝肺綜合征肝炎和肝硬化出現(xiàn)氣促、呼吸困難、肺 水腫、間質(zhì)性肺炎、盤(pán)狀肺不張和胸腔

36、 積液、低氧血癥等。（Pa02<10.6KPa) 肺內(nèi)毛細(xì)血管擴(kuò)張 動(dòng)-靜脈分流 內(nèi)毒素,臨床表現(xiàn),潛伏期HA 30天（15—45）HB 70天（30—180）HC 50天（15—150）HE 40天（10—70）甲與戊肝表現(xiàn)相似，發(fā)病急，發(fā)熱多，黃疸型多，有急性，暴發(fā)型和淤膽型，少有慢性

37、乙和丙肝臨床表現(xiàn)相似，丙肝略輕，起病緩，常無(wú)發(fā)熱，除急性、重型、淤膽型外，有慢性，可發(fā)展為肝硬化和肝癌,臨床表現(xiàn),急性肝炎急性黃疸型肝炎黃疸前期（5—7天）乏力消化道癥狀少數(shù)有上呼吸道感染癥狀血清病樣表現(xiàn),臨床表現(xiàn),急性肝炎急性黃疸型肝炎黃疸期（2—6W)黃疸肝脾腫大，觸痛肝功異常：ALT升高，BIL升高恢復(fù)期（2W—4M)黃疸消退癥狀消失

38、肝脾和肝功恢復(fù)正常,圖 黃疸,臨床表現(xiàn),急性肝炎急性無(wú)黃疸型肝炎 無(wú)黃疸 癥狀輕,臨床表現(xiàn),慢性肝炎 病程〉6月或發(fā)病日期不明而臨床有慢肝表現(xiàn)者輕度 輕度癥狀和體征 輕度肝功異常中度 介于輕度和重度之間 重度 癥狀嚴(yán)重 肝脾腫大 肝掌蜘蛛痣、肝病面容,圖

39、 肝掌與正常手掌對(duì)照?qǐng)D,慢性肝炎分度實(shí)驗(yàn)室參考指標(biāo),臨床表現(xiàn),重型肝炎急性重型肝炎 誘因 過(guò)勞營(yíng)養(yǎng)不良過(guò)度飲酒應(yīng)用損肝藥物妊娠感染,臨床表現(xiàn),急性重型肝炎 病后10天內(nèi) 有重型肝炎癥狀 黃肝血腸腹水臭 腎功不全加腦病亞急性重型肝炎 起病10天以上

40、 急性重型肝炎的癥狀和體征 肝性腦病發(fā)生在疾病的晚期,圖 瘀斑（手）,臨床表現(xiàn),慢性重型肝炎 慢性肝炎和肝硬化的病史、體征和實(shí) 驗(yàn)室發(fā)現(xiàn) 亞急性重型肝炎的表現(xiàn)淤但型肝炎肝內(nèi)梗阻性黃疸持續(xù)2~4個(gè)月輕度消化道癥狀、瘙癢、白便、肝大梗阻性黃疸的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，ALT輕度增高,乙型肝炎肝硬化診斷條件,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)

41、為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化病理診斷。,代償期肝硬化診斷條件,代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A級(jí)?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀,ALT和AST可異常，但尚無(wú)明顯肝功能失代償表現(xiàn)。可有門(mén)靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、無(wú)腹水和肝性腦病等。,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者診斷條件,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性

42、或陰性，HBV DNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)<4或其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微。,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)尿常規(guī)肝功能檢查 血清酶學(xué)檢查：谷丙轉(zhuǎn)胺酶，谷草轉(zhuǎn)胺酶，谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶 血清蛋白 膽紅素 凝血酶原活動(dòng)度 血氨,生物

43、化學(xué)診斷,膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。,生物化學(xué)診斷,凝血酶原時(shí)間（PT）及PTA：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。亦有用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。,凝血酶原時(shí)間（PT）及P

44、TA：,PTA（％）＝：k/(PT-α)=303/(PT-8.7)PTA（％）＝（對(duì)照值-對(duì)照值×0.6）/ (受檢值-對(duì)照值×0.6）,生物化學(xué)診斷,血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。,實(shí)驗(yàn)室檢查,其它生化指標(biāo)檢查 電解質(zhì) 血

45、糖 膽固醇 補(bǔ)體 甲胎蛋白 膽汁酸,甲胎蛋白（AFP）：明顯升高往往提示HCC，故用于監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。,生物化學(xué)診斷,實(shí)驗(yàn)室檢查,肝纖維化指標(biāo)病原學(xué)檢查影像學(xué)

46、檢查肝組織病理檢查,HBV血清學(xué)檢測(cè),HBV血清學(xué)標(biāo)志及其意義—————————————————————————————項(xiàng)目 意義————————————————————————————— HBsAg 表示HBV感染抗-HBs 表示對(duì)HBV有免疫力HBeAg 可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)抗-HBe

47、 表示HBV復(fù)制水平低 （但有前C區(qū)突變者例外）抗-HBc 感染過(guò)HBV，無(wú)論是否被清除，均為陽(yáng)性抗-HBc IgM 抗-HBc IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制————————————————————————————— 目前常采用酶免疫法（EIA）、放射免疫法（RIA）、微粒子酶免分析法（MEIA） 或化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè)。 為了解有無(wú)HBV與丁型肝炎病毒（

48、HDV）同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBV DNA檢測(cè),HBV DNA定性和定量檢測(cè)：反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測(cè)，以及抗病毒療效。檢測(cè)血清中HBV DNA水平的優(yōu)點(diǎn)評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度（活動(dòng)與非活動(dòng)）篩查抗病毒治療的對(duì)象判斷療效,并發(fā)癥,肝內(nèi)并發(fā)癥：肝硬化、肝癌、脂肪肝肝外并發(fā)癥：膽道炎癥、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)

49、、再生障礙性貧血、溶血性貧血、心肌炎、腎炎等重型肝炎：肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、感染,診 斷,流行病學(xué)資料臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查,鑒別診斷,其它原因引起的黃疸 溶血性黃疸 梗阻性黃疸,鑒別診斷,其它原因引起的肝炎 其它病毒所致的肝炎 感染中毒性肝炎 藥物性肝損害 酒精性肝病 自身免疫性肝炎 脂肪肝和妊娠急性脂肪肝 肝豆?fàn)詈俗冃?預(yù) 后

50、,急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤膽型肝炎肝炎后肝硬化,治 療,急性肝炎 隔離休息 清淡飲食 保肝治療 抗病毒治療——丙型肝炎,治 療,慢性肝炎一般治療藥物治療 保肝治療 免疫調(diào)節(jié) 抗纖維化治療 抗病毒治療,慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo),最大限度地長(zhǎng)期

51、抑制或消除HBV減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進(jìn)展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。,慢性乙型肝炎的治療方法,抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對(duì)癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許,就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,慢性肝炎的抗病毒治療,慢性乙型肝炎干擾素治療 適應(yīng)癥 禁忌癥 副作用

52、 療程核苷類(lèi)似物治療,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBV DNA≥105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)；ALT ≥2×ULN； 如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)<2&

53、#215;ULN；如ALT <2 ×ULN， 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎癥壞死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療,干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪,抗病

54、毒治療的一般適應(yīng)證,對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (III)。 應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。,干擾素不良反應(yīng)及處理,Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356,抗病毒治療應(yīng)答,1．完全應(yīng)答 (complete response, CR): HBeAg陽(yáng)

55、性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA 檢測(cè)不出 (PCR法) 和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測(cè)不出 (PCR法)。2．部分應(yīng)答 (partial response, PR) : 介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間。如HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA <105 拷貝/ml，但無(wú)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。3．無(wú)應(yīng)答

56、(non- response, NR): 未達(dá)到以上應(yīng)答者。,干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素,HBV DNA< 2?108 拷貝／ml；治療前高ALT水平；女性；病程短；非母嬰傳播；肝臟纖維化程度輕；對(duì)治療的依從性好； 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染者?；蛐?治療12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測(cè)療效也很重要,干擾素治療的禁忌證,干擾素不良反應(yīng)及處理,不良反應(yīng) 流感征候群骨髓抑制 精神異常 自身抗體

57、產(chǎn)生其它,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBsAg 衣殼,部分雙鏈 DNA,拉米夫定阿德福韋恩替卡韋,,A(n),有感染性的乙肝病毒顆粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒顆粒,mRNA,cccDNA,,,,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因組 mRNA,,核苷(酸)類(lèi)似物的作用機(jī)制,(一) 拉米夫定 (lamivudine),長(zhǎng)期治療可以減輕炎癥，降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，本藥可降低肝功能失

58、代償和HCC發(fā)生率。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好。對(duì)乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯(lián)用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。,,,疾病進(jìn)展患者的比例,月,安慰劑 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,,,拉米夫定,,,安慰劑,P=0.001,,,,,,21%

59、,,,,,,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延緩了肝硬化患者的疾病進(jìn)展,安慰劑,,安慰劑 (n=215) 拉米夫定 (n=436),,,診斷HCC的比例,診斷時(shí)間（月）,,拉米夫定,,安慰劑,P=0.047,不包括第一年的5個(gè)病例: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定

60、應(yīng)用降低了HCC的發(fā)生,5%,10%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治療時(shí)間（周）,血清 HBV DNA(pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清ALT(xULN),,

61、ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,終末期肝病應(yīng)用拉米夫定治療的效果,,(二) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil),本藥對(duì)拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。在較大劑量時(shí)有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10 mg劑量對(duì)腎功能影響較小，對(duì)應(yīng)用阿徳福韋酯治療者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血淸肌酐和血磷。阿德福韋酯已獲我國(guó)SFDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝

62、炎，其適應(yīng)證為肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺１舅幱绕溥m合于需長(zhǎng)期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。,(三) 恩替卡韋 (entecavir),成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制，療效優(yōu)于拉米夫定 ，對(duì)發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA復(fù)制（四）替比夫定成人每日口服0.6 mg能有效抑制HBV DNA復(fù)制，耐藥率或?qū)е虏《痉磸梼?yōu)于拉米夫定?？捎糜谠袐D。,肝組織學(xué)檢查,肝組織學(xué)檢查,,應(yīng)用

63、核苷 (酸) 類(lèi)似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪,無(wú)論治療前HBeAg陽(yáng)性或陰性，治療1年時(shí)HBV-DNA仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療(可先重疊用藥1~3個(gè)月)。 肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥,應(yīng)用核苷 (酸) 類(lèi)似物治療時(shí)的監(jiān)測(cè)和隨訪,慢性肝炎的抗病毒治療,慢性丙型肝炎 適應(yīng)癥 療效判定 聯(lián)合治療 療程,重型

64、肝炎的治療,一般支持療法促進(jìn)肝細(xì)胞再生并發(fā)癥的治療 肝性腦病 上消化道出血 繼發(fā)感染 肝腎綜合征 抗病毒治療人工肝支持系統(tǒng)肝移植,淤膽型肝炎的治療,同急性肝炎激素治療,預(yù) 防,控制傳染源切斷傳播途徑保護(hù)易感人群,年齡組 感染途徑,新生兒,母嬰傳播 (圍產(chǎn)期),家庭傳播 (皮膚不完整),兒童期,青春期/成人

65、,性接觸注射吸毒的器具職業(yè)暴露,所有年齡 危險(xiǎn)注射 其他與衛(wèi)生保健相關(guān)的因素,不同年齡組HBV傳播途徑,日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等) 傳播未被證實(shí)。,中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-891,《指南》指出：,乙肝預(yù)防措施包括：,乙型肝炎疫苗預(yù)防 傳播途徑預(yù)防 意外暴露H

66、BV后預(yù)防 對(duì)患者和攜帶者的管理,中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-891,,,新生兒HBV疫苗納入計(jì)劃免疫管理，但疫苗需自費(fèi),1992.01.01,2002.01.01,HBV疫苗納入計(jì)劃免疫，疫苗免費(fèi)，但需支付手續(xù)費(fèi)，約10元人民幣,2005.06.01,新生兒HBV疫苗接種完全免費(fèi),乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法,中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-891,,,乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰

67、幼兒和高危人群,中華肝臟病雜志, 2005, 13:881-891,McMachon BJ, et al. J Infct Dis,1985,151:599-603;Edmunds WJ, et al. Proc Biol Sci, 1993, 253:197-201; Hyams KC, et al. Clin Infect Dis, 1995, 20:992-1000; Beasley RP, et al. Lancet,1983

68、, 2:1099-2102; MMWR, 2005, 54(RR-16),HBV感染時(shí)間與乙肝慢性化的關(guān)系,新生兒＜5歲兒童≥5歲人群,感染時(shí)間 慢性化發(fā)生率(%),90 30＜5,“對(duì)于HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) (最好在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU)，同時(shí)在不同部位接種10?g重組酵母或20?g中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎