氟尿嘧啶類化療藥物

1、氟尿嘧啶類化療藥物,5-氟尿嘧啶,藥理學(xué),在這類化合物中, 尿嘧啶分子5位上的氫原子被氟原子取代, 由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近, 因而在代謝過程中不易分解, 可在分子水平代替正常代謝物。這類化合物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，與胸苷酸合酶（和葉酸生物代謝相關(guān)的酶TS）結(jié)合, 導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，使TS失活，從而抑制DNA合成, 最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。另一代謝產(chǎn)物氟尿三磷，可與RNA結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清

2、酸摻入RNA而抑制RNA合成,藥理學(xué)特點,細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期首過代謝顯著及親脂性較低,治療劑量與中毒劑量接近療效不和劑量呈正相關(guān)，在375-500mg/m2區(qū)間可隨劑量增效而不良反應(yīng)不重,藥理學(xué)特點,與生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（CF，LV）在體內(nèi)被還原成甲酰四氫葉酸（CH2FH4），這些外源性的CH2FH4可促進(jìn)FdUMP-TS- CH2FH4三聯(lián)復(fù)合物的形成，加強對TS抑制，和氟尿嘧啶有協(xié)同作用，可增加療效，但同時增加

3、了其毒副作用。CF增效作用不和劑量呈正相關(guān)，200mg/m2最佳，給藥2小時后達(dá)峰值,與其他化療藥物的相互作用,小劑量順鉑（6-20mg/m2）可作為5-Fu生化化調(diào)節(jié)劑，通過改變腫瘤細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)高半胱氨酸合成蛋氨酸過程亢進(jìn)，活化葉酸代謝系統(tǒng)，增加CH2FH4濃度，使5-Fu抑制DNA合成作用增強。大劑量順鉑（60-80mg/m2）則與5-Fu互補性抑制DNA合成， 5-Fu阻止DNA合成，順鉑破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。,與放

4、療的相互作用,低劑量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放療增敏的作用大劑量5-Fu其副作用可與放療副作用疊加,藥代學(xué)特點,口服吸收不完全，可靜脈，動脈或腔內(nèi)注射T1/2約10-20min，肝膽循環(huán)的Tmax為30-90min大劑量時可通過血腦屏障主要由肝臟分解代謝，由尿排出約10-20%,用法和用量（不間斷持續(xù)靜脈滴入),5-FU 血漿清除半衰期短,僅15～30 min ,與癌細(xì)胞接觸時間短,有顯著的時間依賴性,將5-

5、FU 持續(xù)靜脈滴入可保持恒定有效的血藥濃度,持續(xù)殺傷不斷增殖進(jìn)入S 期的腫瘤細(xì)胞,長時間靜脈輸注能提高其抗癌活性。 375-500mg/m2低劑量節(jié)律化療將化療藥物采用小劑量、高頻率的給藥模式,可選擇性地抑制腫瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反應(yīng)少,不易耐藥,用法和用量(靜脈推注Bolus),靜脈推注5-FU主要作用于RNA不間斷持續(xù)滴入與靜脈推注Bolus結(jié)合400mg/m2 Bolus繼之以600mg/m2 持續(xù)靜脈輸入時辰

6、給藥：夜間正常組織及細(xì)胞代謝減慢而腫瘤細(xì)胞代謝旺盛,用法和用量（局部給藥）,腔內(nèi)給藥 胸腹腔化療1000mg/次 ，每周重復(fù)，共2-3周肝動脈灌注： 1000mg/次 瘤體內(nèi)注射5-FU軟膏外涂,毒副作用及不良反應(yīng),胃腸道粘膜炎：粘膜潰瘍，腹瀉發(fā)生時間：多為用藥后5-7天骨髓抑制發(fā)生時間：平均粒細(xì)胞最低值在用藥后10天，21天可恢復(fù),別嘌呤醇可減輕皮膚甲床色素沉著手足綜合征脫發(fā)肝腎功能損傷靜脈炎（靜脈給藥）心絞

7、痛，心肌梗死小腦共濟失調(diào),藥物相互作用,西咪替丁可提高血藥濃度，毒性增加干擾素可增加胃腸道反應(yīng)甲硝唑延緩清除，增加不良反應(yīng)，不增加療效氫氯噻嗪增強骨髓抑制華發(fā)林合用時，延長CT，需調(diào)整華發(fā)林用量不宜與阿司匹林合用用藥時不宜飲酒,卡培他濱,Xeloda,藥理學(xué),該藥在胸苷磷酸化酶( thymidine phosphorylase, TP)作用下轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤活性。癌細(xì)胞增殖旺盛,核酸合成活躍,故TP在腫瘤組織異常

8、增高,高于正常組織3 ～10 倍.(選擇特異性靶向化療）同時TP與血小板衍化生長因子(p latelet-derived endothelial cell growth factor, PD2ECGF)為同一物質(zhì),是促血管生長因子之一,能刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長和趨化,可致腫瘤組織微血管密度增加和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,故希羅達(dá)可通過降低TP活性發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)。,藥代學(xué)特點,口服1.5小時達(dá)血藥峰值，過2小時， 5-FU達(dá)到峰濃度食物會降低其

9、吸收率及吸收程度，還推遲血藥濃度峰值1.5小時95%以氟-丙氨酸形式從尿中排泄,用法和用量,口服單藥1250mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期聯(lián)合化療1000mg/m2 ，Bid，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期,節(jié)拍化療(metronomic chemotherapy) ,,概念：是以某些常規(guī)化療藥物,采取小劑量(MTD的1 /3～1 /10) 、高頻率、持續(xù)性的給藥方式,主要作用靶點為血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤組織

10、內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長增殖,從而達(dá)到抑瘤目的。節(jié)拍化療毒副反應(yīng)低,患者依從性佳,不易引起腫瘤耐藥,代表了腫瘤化療一個新的走向。希羅達(dá)節(jié)拍化療聯(lián)合塞來昔布治療晚期腫瘤：給予口服希羅達(dá)(每日2次,每次500mg)及塞來昔布 (每日2次,每次400mg) , 4周為1個周期,連續(xù)服用至疾病進(jìn)展為止。,節(jié)拍化療與放療聯(lián)合,節(jié)拍化療與放射治療聯(lián)用,一方面,可對腫瘤組織活化血管內(nèi)皮細(xì)胞起到協(xié)同抑制作用,并阻止放療后由于VEGF、PDGF等生

11、長因子表達(dá)增加所致血管再生,從而減少腫瘤內(nèi)部血液供應(yīng),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡;另一方面,由于放療殺傷腫瘤細(xì)胞的作用依賴于氧自由基,其療效和腫瘤內(nèi)部氧分壓成正相關(guān),而節(jié)拍化療抗血管效應(yīng)可導(dǎo)致腫瘤異常血管正?；?減少腫瘤血管的紊亂程度,提高腫瘤內(nèi)部氧分壓,從而增強腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性,提高腫瘤控制率。直腸癌患者行希羅達(dá)節(jié)拍化療聯(lián)合同步術(shù)前盆腔放療,毒副作用及不良反應(yīng),手足綜合征：手掌足底感覺遲鈍疼痛和引起指端紅斑，甚至發(fā)生潰瘍 中位