含5-氟尿嘧啶高分子藥物的合成及性能研究.pdf

1、5-氟尿嘧啶(5-FU) 是一種應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物，但存在著毒副作用大，缺少可反應(yīng)基團(tuán)和水溶性低等缺點(diǎn)，限制了它的應(yīng)用。本論文的目的在于選擇合適的高分子載體，通過特定的功能基與 5-FU 相連來引入靶向基團(tuán)，降低毒副作用，增強(qiáng)水溶性，以滿足實(shí)際需要。 以4-二甲胺基吡啶(DMAP)作為催化劑，四丁基氯化銨作為相轉(zhuǎn)移催化劑，分別采用偶合法和相轉(zhuǎn)移催化法將5-FU和磺胺嘧啶(SF)引入聚乙醇酸(PGA)，聚乳酸(PLA)兩端，合

2、成了磺胺嘧啶-聚乙醇酸-5-氟尿嘧啶(SF-PGA-FU)和磺胺嘧啶-聚乳酸-5-氟尿嘧啶(SF-PLA-FU)，采用FT-IR、<'1>H-NMR、GPC、DSC、XRD和UV等手段對聚合物的結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了研究，并探索了聚合物前藥的體外釋藥性能和降解性。同聚合物載體相比，SF-PGA-FU和SF-PIA-FU的結(jié)晶度都降低，導(dǎo)致脂溶性和水溶性得到改善。相對于高分子載體，Tg和Tm值也發(fā)生變化，SF-PGA-FU(分子量1345)的T

3、g從載體的152.7℃降至112.3℃、Tm 從載體的219.2℃降至126.1℃，SF-PIA-FU(分子量2320)的Tg從載體的42.4℃升至67.4℃、Tm從載體的73.1℃升至127.6℃。這兩類前藥在不同pH值的溶液中都可以降解，通過改變高分子載體的分子量可以調(diào)節(jié)釋藥速度和降解速度。由于5-FU和SF的封端作用，前藥的降解速度較高分子載體有所降低，從而提高了前藥的穩(wěn)定性。 由于疏水性和結(jié)晶性的影響，聚合物前藥的降解性

4、能不易控制，因此以不同摩爾組成的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)為載體合成了SF-PLGA-FU試圖改善前藥的親水性，調(diào)節(jié)降解速度。采用 FT-IR、<'1>H-NMR、GPC、DSC、XRD 和 UV 等手段對聚合物的結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了研究，并探索了聚合物前藥的體外釋藥性能和降解性。當(dāng)以PLGA作為載體時(shí)，制備的SF-PLGA-FU的親水性隨著共聚物中乳酸(LA)和乙醇酸(GA)組分含量的不同發(fā)生變化。隨著高分子載體中GA組分含量的增加，

5、共聚物的親水性得到增強(qiáng)，SF-PLGA(5050)-FU親水性最好。并且隨著共聚物親水性的增強(qiáng)，共聚物的釋藥速度和降解速度也隨之改變。因此，通過改變高分子載體中的LA與GA組分的比例可以達(dá)到控制釋藥速度和降解速度的目的，使二者同步進(jìn)行。 改變聚乙二醇(PEG)的分子量合成了一系列PEG/酯/5-FU前藥和PEG/酰胺/5-FU前藥以降低5-FU的毒副作用并通過引入PEG來增強(qiáng)5-FU的水溶性。采用正交實(shí)驗(yàn)法對合成的雙氯乙酸聚乙二

6、醇酯的反應(yīng)工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化，確定了最佳合成路線。采用FT-IR、<'1>H-NMR和UV等手段對前藥的結(jié)構(gòu)和性能進(jìn)行了表征，并測定了前藥的水溶性和穩(wěn)定性。結(jié)果表明，與5-FU相比，前藥的水溶性均有不同程度的提高并且具有穩(wěn)定性。水解和酶解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，前藥在不同pH值的水溶液中和人工胃液中均可以釋放出5-FU或其衍生物。但前藥的釋藥速度各不相同，PEG/酰胺/5-FU的釋藥速度大于PEG/酯/5-FU；且隨著PEG分子量的提高，前藥的釋

7、藥速度有下降的趨勢。在人工胃液中對前藥的釋藥性能進(jìn)行了測試，結(jié)果表明酶溶液對釋藥有顯著的促進(jìn)作用。以乳酸、乙醇酸、ε-己內(nèi)酯為原料縮聚得到主鏈含5-FU的可生物降解聚酯酰胺，在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)可以得到聚酯酰胺的最佳合成條件是：以DMSO為溶劑，溫度為140℃，反應(yīng)時(shí)間為 18h，在此條件下得到的聚合物有最大的產(chǎn)率和分子量。采用FT-IR、<'1>H-NMR、DSC、XRD、UV 和元素分析等手段對所得的共聚物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，研究了不同組成共聚物

8、的吸水性能、體外降解性能和體外釋藥性能，并探索了聚酯酰胺的降解機(jī)理。結(jié)果表明在共聚物中引入酰胺鍵后，其親水性得到改善，聚酯酰胺的降解速度和釋藥速度也隨之加快。對聚合物在人工胃液中的釋藥性能進(jìn)行了測試，結(jié)果表明酶溶液對聚酯酰胺的釋藥性能有明顯的促進(jìn)作用。 以二元醇，氯代醇和氨基醇為原料通過官能團(tuán)變換得到端基含有活性氯的單體，再與 5-FU 雙鉀鹽發(fā)生縮聚反應(yīng)得到主鏈含有 5-FU 的聚酯、聚酯酰胺和聚氨基酯，采用FT-IR、<'1