5-氟尿嘧啶口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng).pdf

1、該課題利用結(jié)腸定位釋藥原理,采用pH敏感包衣或和緩釋包衣相結(jié)合,研制5-FU的結(jié)腸定位釋藥小丸.以EudragitS100水分散體為pH敏感包衣材料,完全采用水性包衣工藝,使用自制的微型流化床包衣設(shè)備,制備了pH敏感型結(jié)腸定位釋藥小丸,考察了影響釋藥的因素.最佳處方為:TEC為增塑劑,用量為聚合物的40﹪,EudragitS100材料包衣增重26.7﹪.該小丸在經(jīng)歷2hr0.1mol.L<'-1>HCl和2hr pH6.8磷酸鹽緩沖液后

2、均幾乎不釋藥,當(dāng)介質(zhì)pH變?yōu)?.5后,微丸呈脈沖釋藥,這保證了小丸在胃及小腸中上部不釋藥,至回盲部完全釋藥,避免全身吸收,減輕副作用.由于結(jié)腸癌分布范圍很廣,從回盲部至直腸都有.5-FU若在回盲部"爆破"釋放,可以被快速吸收,有可能不利于分布于結(jié)腸后段的癌腫的治療,因此,該文又設(shè)計了pH敏感結(jié)合緩釋型包衣小丸,使系統(tǒng)在回盲部開始緩慢釋藥,保證藥物能夠分布到結(jié)腸各部位.以乙基纖維素水分散體Surelease為內(nèi)層緩釋包衣材料,Eudrag

3、it S100為外包衣層材料,最佳處方為:乙基纖維素層增重5.8﹪,Eudragit S100層增重37.6﹪.為考察5-FU結(jié)腸定位釋藥小丸在體內(nèi)的定位釋藥特性及藥代動力學(xué),建立了簡單、快速、靈敏的反相高效液相法分別測定大鼠血漿和結(jié)腸內(nèi)容物中5-FU濃度.采用內(nèi)標(biāo)法測定血漿中的藥物濃度,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為C=-8.498+793.1Q(r= 0.9996),方法平均回收率為100.5±1.594﹪;提取平均回收率為97.78±1.475﹪

4、,天內(nèi)和天間精密度(RSD)均小于3﹪;外標(biāo)法測定結(jié)腸內(nèi)容物中的藥物含量,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為C=-0.03966+0.01478A(r=0.9996).方法平均回收率為99.05±2.05﹪;提取平均回收率為96.09±2.57﹪,天內(nèi)和天間精密度(RSD)均小于2﹪.考察了口服給藥后小丸在大鼠消化道分布、消化道中小丸藥物含量以及大鼠結(jié)腸內(nèi)容物藥物濃度.實驗表明,大鼠口服5-FU載藥小丸(未包衣)后,未在結(jié)腸檢測到藥物,口服pH敏感型包衣小

5、丸和pH敏感結(jié)合緩釋型包衣小丸后,在0~4hr內(nèi),結(jié)腸內(nèi)容物中均未檢測到5-FU,4~16hr內(nèi),在結(jié)腸內(nèi)容物中可檢出藥物,二者在結(jié)腸中的藥物含量最高可分別達(dá)到投藥量的66.74﹪和89.46﹪.測定載藥小丸和pH敏感結(jié)合緩釋型包衣小丸經(jīng)大鼠口服后血藥濃度.采用3p87軟件處理,大鼠口服載藥小丸后T<,max>,C<,max>和AUC<,0-∝>分別為0.5hr, 806.2ng.mL<'-1>和527.2 hr.ng.mL<'-1>.