nsclc輔助及新輔助治療更新

1、NSCLC輔助及新輔助治療,NSCLC概述,NSCLC是全球范圍內(nèi)腫瘤最主要的死因之一5年總生存率≈15%手術(shù)是可切除早期NSCLC的主要治療手段近一半患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)的2-3倍,2008年全球腫瘤新發(fā)與死亡病例,輔助化療的歷史,1991年：國際專家組推薦 －－ NSCLC的術(shù)后輔助治療獲益不明確，只能作為試驗?zāi)康幕诩韧?0余年間的50項總計入組10000例患者的研究結(jié)果1995年：NSCLC合作

2、組薈萃分析 ? 順鉑為基礎(chǔ)的方案有獲益趨勢,NSCLC輔助化療可延長患者生存,MVP：順鉑/絲裂霉素/長春地辛；CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療；CV：順鉑/長春瑞濱；CbP：卡鉑/紫杉醇,LACE薈萃分析：輔助化療可提高術(shù)后患者生存,2006年ASCO，5大臨床試驗，4584例患者,類型,相關(guān)藥物 順鉑長春瑞濱 順鉑聯(lián)合1個其他藥物 順鉑聯(lián)合2個其他藥物順鉑的計劃劑量 300 mg/m2分期 IA期 I

3、B期 II期 III期,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OS：HR,交互檢驗,,,,,,,,,0.5,1.0,2.0,對化療有利,對觀察組有利,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DFS：HR,,,,,,,,,0.5,1.0,2.0,,.11,.26,.13,.06,.04,.07,.22,.09,.04,.08,,交互檢驗,,對化療有利,對觀察組有利,,,LACE薈萃分析確立了輔助化療的地位, 3年OS

4、提高了3.9％ ±1.5％,5年OS提高了5.3％ ±1.6％,ASCO關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦,,,,輔助治療未解決的問題,IB期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？,輔助化療的獲益因分期而異,,JBR.10：IB期腫瘤≥4cm有獲益趨勢,生存獲益可能僅限于II期和IB期腫瘤≥4cm的NSCLC,輔助化療未解決的問題,I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？能否提高輔助化療的安全性和療效？,輔助化療的安全性,MVP：順鉑/絲

5、裂霉素/長春地辛；CBC：順鉑為基礎(chǔ)的化療；CV：順鉑/長春瑞濱；CbP：卡鉑/紫杉醇,輔助化療的給藥劑量,輔助化療研究方案以長春瑞濱/順鉑為主，亟需降低毒性，提高化療依從性和化療完成率,TREAT研究：提高輔助化療可行性,主要終點：臨床可行性沒有因癌癥、毒性、并發(fā)癥的死亡事件沒有因患者不接受而導(dǎo)致的提前退組沒有劑量限制性毒性中性粒細(xì)胞減少 4級 >7天中性粒細(xì)胞減少 3/4級 伴發(fā)熱/感染血小板減少

6、 4級 >7天血小板減少 任何級別 伴出血非血液學(xué)毒性 3/4級 與化療相關(guān)次要終點：給藥劑量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，復(fù)發(fā)部位,TTTF=至治療失敗事件；OS=總生存；RFS=無復(fù)發(fā)生存；DMFS=無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存；LRFS=無局部復(fù)發(fā)生存,主要終點－培美曲塞/順鉑方案更可行,*若試驗組可行性率(Feasibility Rate, =1-出組/

7、DLT率)≤65%，認(rèn)為不可行若試驗組可行率≥80%，認(rèn)為試驗組成功可能性大,培美曲塞/順鉑方案給藥劑量 更有保證,*PP=按研究方案,P<0.0001,培美曲塞/順鉑方案毒性更低，安全性更好,P<0.0001,P=0.7988,培美曲塞/順鉑方案顯著延長至治療失敗時間 (TTTF),TTTF：從手術(shù)至因以下原因退出的時間：1. 不良事件；2. 進(jìn)展/死亡；3.無法重新繼續(xù)接受治療；4. 拒絕治療/退出知情同意,研究結(jié)論,

8、培美曲塞聯(lián)合順鉑方案安全可行毒性少于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案給藥情況優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案劑量強度高 (mg/m2/周)長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案的給藥失敗的原因絕大多數(shù)是由于長春瑞濱(第15、22天給藥)療效：期待長期隨訪結(jié)果,培美曲塞輔助治療NSCLC的其他進(jìn)行中的研究,NCCN關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦,輔助治療未解決的問題,I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？能否提高輔助化療的安全性和療效？輔助化療能否找到預(yù)測因子？,可能預(yù)

9、測NSCLC輔助化療獲益的分子標(biāo)志物,,正在進(jìn)行的有關(guān)輔助化療預(yù)測標(biāo)志物的前瞻性研究,,輔助治療未解決的問題,I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益？能否提高輔助化療的安全性和療效？輔助化療能否找到預(yù)測因子？EGFR-TKI可否作為輔助治療？,BR.19：吉非替尼不能延長術(shù)后患者DFS和OS,完全切除的IB/II/IIIA期NSCLC患者，n=503，1:1隨機吉非替尼 250mg/d×2年 vs 安慰劑首要終點：OS,

10、OS,DFS,,KRAS突變、EGFR表達(dá)、EGFR突變既不是預(yù)測因子也不是預(yù)后因子,KRAS,EGFR表達(dá)狀態(tài),EGFR突變,正在進(jìn)行的EGFR-TKI作為輔助治療的研究,首要終點: DFS,安慰劑,厄洛替尼 150 mg/day,IB-IIIA期NSCLC; IHC或FISH證實EGFR陽性(N = 945),手術(shù),4周期的輔助化療,2:1,RADIANT：ADJUVANT：,首要終點: DFS,長春瑞濱： 

11、25 mg/m2,d1,d8順鉑：75 mg/m2, d1,吉非替尼 250 mg/day,II-IIIA期(N1-N2)NSCLCEGFR突變 (N = 220),手術(shù),1:1,×4周期,小 結(jié),輔助化療是NSCLC術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療對IA期患者無效，IB期T ≥4cm的患者有生存獲益培美曲塞/順鉑應(yīng)用于NSCLC輔助治療安全可行目前還不能根據(jù)分子標(biāo)志物來選擇圍手術(shù)期化療的獲益人群，需更多前瞻性臨床研究的數(shù)據(jù)

12、EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療的證據(jù)尚不充足,SWOG 9900：新輔助化療未得到顯著生存獲益,計劃入組600例，研究于04年6月提前終止,因術(shù)后輔助治療成為標(biāo)準(zhǔn)，故停止該試驗繼續(xù)入組新輔助化療組RR 41%PC組死亡風(fēng)險降低21%，5年生存率提高5%，但無統(tǒng)計學(xué)差異兩組的手術(shù)并發(fā)癥相近,法國胸部協(xié)作組研究,MIC ×2個周期絲裂霉素 6 mg/m2, D1異環(huán)磷酰胺1.5 g/m2, D1-3順鉑 30 mg/

13、m2, D1-3,I (T1N0除外)、II、IIIA18-75歲ECOG PS 0-2,手術(shù),手術(shù),隨機分組,如有效，繼續(xù)使用MCI 2個周期,pT3, pN2: RT 60 Gy,French Thoracic Cooperative Group Trial Phase III,n=231,DFS較單純手術(shù)組有顯著獲益,Surgery,Neo CT＋Surgery,Surgery,Neo CT＋Surgery,,,主要終點

14、：OS10yr生存率增加8%，但無統(tǒng)計學(xué)差異,次要終點：DFS,NATCH 研究,研究設(shè)計,主要研究終點: 5-yr DFS次要研究終點: 毒性, OS,分子標(biāo)志物分析,NATCH 研究,新輔助化療有延長DFS的趨勢，5年DFS提高4.2%各組OS沒有顯著性差異,*P = .176 vs 單獨手術(shù)組,術(shù)前化療比術(shù)后化療的比例高各組手術(shù)切除率，術(shù)式，術(shù)后死亡率相近探索性分析顯示，II-T3N1期患者接受新輔助化療受益較大,C

15、HEST研究：吉西他濱+順鉑新輔助化療,研究計劃入組712例患者，入組過程中輔助治療研究獲得陽性結(jié)果，因而提前終止入組,研究結(jié)果,4.0m,1.1m,IIB/IIIA期NSCLC患者PFS,ITT-OS,P=0.002,P=0.04,7.8m,4.8m,新輔助 vs. 單純手術(shù)：薈萃分析更新,包括CHEST和NATCH研究后，薈萃分析的結(jié)果顯示新輔助化療降低死亡風(fēng)險11%(HR=0.89, 95%CI: 0.81-0.98, p=0.0

16、2),,總 結(jié),輔助治療是NSCLC術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，尚無證據(jù)顯示術(shù)后使用EGFR-TKI可以延長患者生存IB期T ≥4cm的患者有生存獲益TREAT研究證明培美曲塞/順鉑作為輔助治療安全可行目前還不能根據(jù)分子標(biāo)志物來選擇圍手術(shù)期化療的獲益人群，需更多前瞻性臨床研究的數(shù)據(jù)新輔助治療既往研究未能證明可改善生存，是否有臨床獲益仍存較大爭議CHEST研究證明吉西他濱/順鉑新輔助化療優(yōu)于單獨手術(shù)，可顯著延長IIB/IIIA期NSCL