新輔助化療和pcr

1、NAC與pCR,西安西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科 刁巖,,,,,,,,,,,,7,16,0,10,20,30,40,50,60,,,18,30,,,31,50,,.,,Grade 1‐2,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,2,Grade 3,No TrasYes TrasHER2+

2、 HR+,No TrasYes TrasHER2+ HR-,34,HR+,TRIPLE NEG,不同分子分型乳腺癌的PCR率,新輔助治療優(yōu)選人群,von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol. 2012; 30:1796-1804.,,獲得pCR的HER2陽性(非Luminal型)和TNBC患者可顯示非常優(yōu)異的生存預(yù)后,Luminal A型,HER2陽性,三陰性,Luminal B型(HER2陰性),L

3、uminal B型(HER2陽性),新輔助治療優(yōu)選人群: HER2+/TNBC,臨床腫瘤亞組激素受體陽性，HER2陰性，1/2級(jí)(n=1986)激素受體陽性，HER2陰性，3級(jí)(n=630)HER2陽性，激素受體陽性，使用曲妥珠單抗(n=385)HER2陽性，激素受體陽性，未使用曲妥珠單抗(n=701)HER2陽性，激素受體陰性，使用曲妥珠單抗(n=364)HER2陽性，激素受體陰性，未使用曲妥珠單抗(n=471)三陰性

4、(n=1157),,,獲得pCR患者的OS更優(yōu),未獲得pCR患者的OS更優(yōu),,pCR和長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系最緊密的兩組分別為：三陰性乳腺癌患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比0.24（95% CI=0.18～0.33），總生存期0.16（95% CI=0.11～0.25）接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性，激素受體陰性腫瘤患者亞組，無事件生存期風(fēng)險(xiǎn)比是0.15（95% CI=0.09～0.27），總生存期為0.08（95% CI=0.03～0.22）

5、,Cortazar P, et al. Lancet. 2014; 384: 164–72,在TNBC亞組和使用曲妥珠單抗的HER2陽性且激素受體陰性腫瘤亞組中，pCR與長(zhǎng)期預(yù)后關(guān)系最為密切,分子亞型決定pCR的唯一因素,,Gentile LF,et al.Ann Surg Oncol,2017,GeparSixto：卡鉑用于TNBC新輔助化療,,GeparSixto研究在Her2陽性或TNBC患者新輔助治療方案中加入卡能否提高pCR率

6、，和探討該研究中可能存在的生物標(biāo)記物,Gunter Von Minckwitz et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):747-56,TNBC患者中，含卡鉑方案較不含卡鉑方案顯著提高pCR率,pCR率（%）,P=0.005,Odd ratio: 1.94 (1.24 -3.04),Gunter Von Minckwitz et al. Lancet Oncol. 2014 Jun;1

7、5(7):747-56,增加卡鉑提高TNBC患者的DFS和OS,經(jīng)過中位時(shí)間47.3個(gè)月的隨訪，接受PMCb治療的TNBC患者較接受PM治療患者有更顯著的DFS和OS獲益,Untch M, et al. ESMO 2017. Abstract 163PD.,CALGB/Alliance 40603 研究設(shè)計(jì),II開放標(biāo)簽臨床研究采用2×2析因設(shè)計(jì)，探討在標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案中加入卡鉑和/或貝伐珠單抗是否能顯著提高TNBC患者的p

8、CR率,,Ⅱ~Ⅲ期可手術(shù)TNBC患者（N=443）,,R2 ×2析因,紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期,ddAC ×4,紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期,ddAC ×4,貝伐珠單抗10mg/kg 每2周x9周期,紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期,ddAC ×4,卡鉑 AUC 6 每3周×4周期,卡鉑 AUC 6 每3周×4周期,貝

9、伐珠單抗10mg/kg 每2周x9周期,紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期,ddAC ×4,主要終點(diǎn)：乳腺pCR率次要終點(diǎn)：乳腺/腋窩pCR率、毒性、嚴(yán)重不良事件、RFS、OS等,Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21.,在標(biāo)準(zhǔn)方案中加入卡鉑或貝伐珠單抗均可顯著提高TNBC患者乳腺病理完全緩解率,46%（40~53%）,60%（54~

10、66%）,P=0.0018,48%（41~54%）,59%（52~65%）,P=0.0089,N=212,N=221,N=218,N=215,Sikov WM, et al. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):13-21.,研究結(jié)果 （EFS）,SABCS15-S2-05 Published February 2016,研究結(jié)果 （OS）,盡管CALGB 40603中pCR明顯增

11、高，但是含卡鉑新輔助方案未能延長(zhǎng)TNBC的OS,SABCS15-S2-05 Published February 2016,NeoALTTO：新輔助曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼III期開放標(biāo)簽多中心研究,Baselga J, et al. Lancet 2012; 6736(11):61847-61853.,紫杉醇 80mg/m2 ; FEC, 500mg/m2 5-氟尿嘧啶, 75 mg/m2 曲妥珠單抗 4 mg

12、/kg 初始， 后2mg/kg 每周;拉帕替尼 750-1500mg 每日,主要研究終點(diǎn)：pCR (定義為手術(shù)時(shí)乳腺內(nèi)未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)癌)次要研究終點(diǎn)：客觀緩解率, 安全性, 病理陰性淋巴結(jié)狀態(tài), 保乳轉(zhuǎn)化率, DFS和OS,曲妥珠單抗+拉帕替尼組顯著提高pCR率,Baselga J, et al. Lancet 2012; 6736(11):61847-61853.,*排除15例淋巴結(jié)無法評(píng)估的患者

13、L=拉帕替尼; H= 曲妥珠單抗,NeoALTTO長(zhǎng)期生存：各治療組EFS/OS無差異,EFS,OS,Azambuja ED，et al. Lancet. 2014,,拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗與紫杉醇治療也提高了pCR率，但沒有轉(zhuǎn)化為無事件生存和總生存獲益,NeoSphere 研究: 生存結(jié)果,Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. 5-year analysis of neoadjuvant pe

14、rtuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial [published online ahead of print May 1

15、1, 2016]. Lancet Oncol. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00163-7.,相比于NeoShpere，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的雙靶向治療(NeoALTTO研究) 也達(dá)到了很大的pCR提高（46.8% vs 27.6%），但是最終EFS/OS未有顯著性差異，因此拉帕替尼未能獲得新輔助適應(yīng)癥,GeparQuinto: 曲妥珠單抗對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合化療用于HER2＋早期乳腺癌新輔助化療III期臨床研究

16、,Untch M, et al. SABCS 2010. Abstr S3-1Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44,主要終點(diǎn)：pCR（ypT0/ypN0）,pCR率（ ypT0/ypN0 ）,Untch M,et al. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):135-44,蒽環(huán)、紫杉類藥物+曲妥珠單抗組較拉帕替尼組獲得顯著更高的pCR率,pCR, 病理

17、完全緩解 EC, 表阿霉素+環(huán)磷酰胺D, 多西他賽 L, 拉帕替尼 T,曲妥珠單抗,中位55個(gè)月： DFS及OS在兩組間無顯著差異（拉帕替尼組接受了18個(gè)月抗HER2治療）,Presented By Michael Untch at 2015 ESMO Annual Meeting,ECH-TH 60/307事件ECH-TL 63/308事件,+ 刪失Log P=0.8079,+ 刪失Log P=0.8079,ECH

18、-TH 33/307事件ECH-TL 25/308事件,NSABP B-18/B-27：術(shù)前與術(shù)后化療遠(yuǎn)期生存相似,B-18 16年隨訪,術(shù)前或術(shù)后AC方案對(duì)OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長(zhǎng)期生存相似,B-27 8年隨訪,術(shù)前或術(shù)后AC-T方案對(duì)OS/DFS沒有影響：新輔助與輔助化療長(zhǎng)期生存相似,新輔助 vs 輔助,,,,,,,,,,,,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,J. S. D. Mieog et al., B

19、ritish Journal of Surgery 2007;94:1189–200.,有利于新輔助治療,有利于輔助治療,相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（固定效應(yīng)模型）,,,,局部復(fù)發(fā)無差異,新輔助 vs 輔助,,Meta分析：疾病進(jìn)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率無顯著差異,,,,,0.2,0.4,0.6,0.8,1,2,4,,風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI）,,,Davide M et al., J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94.,,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,

20、有利于新輔助治療,有利于輔助治療,,,,,,,,0.4,0.6,0.8,1,2,4,0.2,風(fēng)險(xiǎn)比（95% CI）,,,疾病進(jìn)展率,有利于新輔助治療,有利于輔助治療,新輔助 vs 輔助,1,0.8,0.6,0.4,0.2,2,4,,,,,,,,風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）,,,,Davide M et al., J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94.,Meta分析：總生存率無顯著差異,,有利于新輔助治療,有利于輔助

21、治療,新輔助 vs 輔助,pCR：預(yù)后替代研究終點(diǎn),,這項(xiàng)共計(jì)納入29項(xiàng)研究14641名患者的mata回歸分析并不支持pCR可作為預(yù)測(cè)DFS和OS的替代終點(diǎn),,這項(xiàng)共計(jì)納入12項(xiàng)研究11955名患者的聯(lián)合分析并不支持pCR可作為預(yù)測(cè)EFS和OS的替代終點(diǎn),JCO,LANCET,pCR與否與臨床分期存在關(guān)系,Spring L,et al. J Natl Compr Canc Netw,2017,殘余腫瘤負(fù)荷與預(yù)后明顯相關(guān),Symmans,