化療藥物代謝因子表達水平與胃癌新輔助化療療效相關(guān)分析.pdf

1、胃癌目前是全球發(fā)病率第四位的惡性腫瘤，在腫瘤中致死率居第二位。我國是胃癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例占全球40％。由于胃癌具有三高三低的臨床特點——發(fā)病率、轉(zhuǎn)移率、死亡率高，早診率、切除率、生存率低，大多數(shù)患者在就診時已屬進展期或無法切除階段，僅有半數(shù)左右可行根治性手術(shù)(D2/R0)治療。進展期胃癌，尤其是ⅢB和Ⅳ期的晚期胃癌患者，D2/R0切除率較低，往往只能行姑息性手術(shù)，且根治性、規(guī)范化外科手術(shù)已經(jīng)達到前所未有的高度，仍無法顯著提高胃癌患

2、者5年生存率，患者術(shù)后5年生存率一般僅30-50％，最高不超過60％，預(yù)后難以令人滿意。因此目前正積極尋找其它可能根治此階段腫瘤的方法從而提高手術(shù)切除率，尤其是D2/R0切除率這一胃癌患者預(yù)后改善的主要指標(biāo)。
　　 近年來，人們認識到腫瘤在早期階段已經(jīng)屬于全身性疾病，因而化療等全身治療手段的作用得到重視。腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移除了與外科切除的淋巴結(jié)清掃徹底與否有關(guān)之外，更重要的是由于微轉(zhuǎn)移灶的存在及其進一步生長、增殖。胃癌術(shù)后輔助化療在

3、臨床開展已有半個多世紀，但其臨床效果不盡人意。在切除原發(fā)腫瘤以后進行的輔助化療，即便根據(jù)腫瘤病期選擇進行，亦難達到個體化治療的目的。對胃癌化療個體化目標(biāo)的追求也就是促進胃癌新輔助化療開展的原因之一。
　　 胃癌的生長是無限的，而外科手術(shù)的范圍卻是有限的;把無限生長的胃癌控制在有限的手術(shù)范圍之內(nèi)-----“胃癌的新輔助化療”。以氟尿嘧啶和鉑類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療結(jié)合手術(shù)為改善患者預(yù)后帶來了希望，但依然面臨化療藥物敏感性差、特異性

4、不高的問題。如何實現(xiàn)個體化、綜合治療將是胃癌患者未來臨床診治面臨的重要課題。
　　 目的:本研究擬分析進展期胃癌患者術(shù)前應(yīng)用氟尿嘧啶類和鉑類藥物后標(biāo)本組織中代謝酶和相關(guān)基因水平變化，結(jié)合臨床療效進行相關(guān)性分析，探討其作為化療療效生物學(xué)標(biāo)記物的可能性，從而實現(xiàn)胃癌患者個體化治療，提高總體生存率。
　　 方法:通過對治療前分期評估為第7版AJCCⅡ-Ⅲ期胃癌患者行口服氟尿嘧啶（替吉奧膠囊80mg/m2/天，第1-14天）聯(lián)合

5、奧沙利鉑(130mg/m2第1天)新輔助化療結(jié)合D1/D2淋巴結(jié)清掃，術(shù)中取得新鮮腫瘤、正常組織標(biāo)本，通過RT-PCR從基因和蛋白水平對氟尿嘧啶代謝酶(TS、TP、DPD、OPRT)及奧沙利鉑代謝相關(guān)基因ERCC1進行檢測，分析其與化療療效之間相關(guān)性結(jié)果。
　　 結(jié)果:從2012年6月至2013年3月共入組32例Ⅱ-Ⅲ期胃癌患者，所有入組患者均完成了至少2個周期化療，21例患者腫瘤達臨床緩解(65.6％)，而10例患者腫瘤達組織

6、學(xué)緩解(31.3％)。4例患者療效達到完全緩解(CR)，17名患者療效達到部分緩解(PR)，化療有效率為65.6％。然而9例患者病情穩(wěn)定(SD)，2名患者病情進展(PD)。絕大部分患者完成D2淋巴結(jié)清掃(30/32，90.6％)，少數(shù)患者因腫瘤較晚而只行D1淋巴結(jié)清掃(2/32，9.4％)。30名患者術(shù)后標(biāo)本切緣陰性(R0)(93.8％)，2名患者切緣陽性(R1)(6.2％)。
　　 RT-PCR檢測結(jié)果顯示:(1)32例胃癌組

7、織中TS、TP、OPRT及ERCC1 mRNA在胃癌組織中的表達明顯高于正常組織，兩者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05)。(2) OPRT mRNA在組織學(xué)敏感者胃癌組織中的表達高于非敏感者(3.75∶1.81，P=0.005);胃癌組織中OPRT mRNA在彌漫型中的表達顯著高于腸型(2.79∶1.60，P=0.014)。(3) ERCC1 mRNA在組織學(xué)敏感者胃癌組織中的表達低于非敏感者(P＜0.01);(4)TS，TP mR

8、NA在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌組織中的表達比在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌組織中表達的明顯增高(P＜0.05)。但在DPD mRNA表達上并沒有發(fā)現(xiàn)以上結(jié)果。
　　 結(jié)論:TS、TP、ORPT和ERCC1 mRNA在胃癌組織中的表達比相應(yīng)正常組織表達量高，OPRT mRNA在組織學(xué)敏感者胃癌組織中的表達高于非敏感者，ERCC1 mRNA在組織學(xué)敏感者胃癌組織中的表達低于非敏感者，TS，TP mRNA在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌組織中的表達比在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的