新輔助內(nèi)分泌治療

1、前列腺癌的新輔助內(nèi)分泌治療Neoadjuvant Hormone Therapy (NHT),,,北京大學泌尿外科研究所周利群,,1978,NHT的提出,? NHT即根治性前列腺切除術前或放療前給予輔助性的內(nèi)分泌治療[1]。? 1989年Monfette等首先報告聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為根治性術前的輔助治療，結(jié)果顯示前列腺體積及腫瘤體積明顯減小，術中失血減少，手術時間縮短，且發(fā)現(xiàn)病理標本中存在29%的T0期腫瘤。推測術前內(nèi)分泌治療可使

2、前列腺癌降期。Garnick MB, FairWR. Ann Intern Med,1996, 125:206-212.,,,NHT的治療模式,? CAB或MAB? LHRHa(藥物去勢): Goserelin, Leuprolide, Buserelin? 高效抗雄激素： 非甾體類：Bicalutamide 150mg 甾體類：CPA,,,NHT治療對前列腺體積的影響(1),? 根治術前經(jīng)過3-6個

3、月的NHT治療后，37-100%的PCa患者可出現(xiàn)前列腺體積縮小。? 前列腺體積平均縮小20%-50%。? 前列腺體積的變化和治療時間、治療模式、前列腺組織的性質(zhì)、分區(qū)、病理分期相關。1. Van der Kwast TH, et al. Urology, 1999, 53(3): 523-529 .2. Brandstedt S, et al. Urol Res ,1997, 25(1): 43-47.3. Chen M

4、, et al. Am J Roentgenol ,1996, 166(5): 1157-1163.4. Gleave ME, et al. J Urol. 1996, 155(1): 213-9,,,NHT治療對前列腺體積的影響(2),? NHT治療時間愈長，前列腺體積縮小的絕對值愈高。? 在一定治療時間范圍內(nèi)體積縮小值和治療劑量呈正相關。? 良性組織較惡性組織對NHT治療更敏感。? 分期越高，體積縮小越明顯。? 移行

5、區(qū)體積縮小的比例顯著低于周圍區(qū)。1. Brandstedt S, et al. Urol Res ,1997, 25(1): 43-47.2. Tunn UW, et al. Urol Int, 1996, 56Suppl 1: 6-12.3. Chen M, et al. Am J Roentgenol ,1996, 166(5): 1157-1163.,,,NHT治療對前列腺體積的影響(3),? Brandstedt[9]

6、等對92例患者的術后標本進行分析，其中38例接受3月NHT治療，發(fā)現(xiàn)NHT治療組較單純手術組前列腺體積顯著縮小，而腫瘤的體積兩組無顯著差異。? Tunn等[12]報告，201例PT2期患者前列腺體積縮小14%，而157例PT3期縮小34%。? CHEN[10]等研究了22例患者NHT治療前后的體積變化，前列腺總體積平均縮小33.5% ±19.6%，移行區(qū)體積平均縮小 29.2% ±22%，而周圍區(qū)體積平均縮小

7、 55.8% ± 25.8%。,,,NHT治療對PSA的影響(1),? NHT治療后80-100%的患者外周血中PSA水平降低。? 降低程度和NHT治療時間有關。? PSA降低可分為兩個階段，起始的速降階段和隨后的緩降階段。? PSA值降低的程度可能和病理分期有關1. Homma Y, et al. Int J Urol,1999, 6(5): 229-37.2.Schulman CC, et al. Eu

8、r Urol, 1993, 24(4): 450-5.3. McLeod DG, et al. Urology,1997, 49(3A Suppl): 70-73.,,,NHT治療對PSA的影響(2),? Gleave[11]等觀察了50例臨床局限性PCaNHT治療后的效果。3個月后22%的患者PSA4ng/ml者都是PT3-T4患者。PT2和PT3-4期患者間PSA值的降低存在顯著差異。,,,NHT治療對PCa分期的影響(1),?

9、臨床T2期患者術后病理常提示有30-50%屬于臨床分期過低。。? 臨床T3期的患者中17-28%的患者屬于臨床分期過高。? T2期可降期，T3期不肯定。1. Labrie F, et al. Clin Invest Med,1993,16(6): 499.2. Labrie F, et al. Cancer Surv ,1995,231:49-56. 3. Montironi R, Pathol Res Pract, 1

10、999,195(4): 201-208.,,,NHT治療對PCa分期的影響(2),? 1997年歐洲PCaNHT研究組報告，NHT組治療3月后32%出現(xiàn)臨床降期，16%出現(xiàn)病理降期，而單純手術組僅6%出現(xiàn)病理降期，兩組之間有顯著差異。? 1999年Montini[23]等報道，58例NHT治療3月，31例6月，64例采取單純手術治療。對臨床B期患者，治療3月后術后病理仍為B期者占57% ，治療6月后病理分期仍為B期者占67%，而對照

11、組僅占36%，NHT治療組病理B期者顯著高于對照組，而且NHT治療6個月組顯著高于治療3個月組。1. Labrie F, et al. Clin Invest Med,1993,16(6): 499.2. Labrie F, et al. Cancer Surv ,1995,231:49-56. 3. Montironi R, Pathol Res Pract, 1999,195(4): 201-208.,,,NHT治療對P

12、Ca Gleason分級的影響(1),? NHT治療后，Gleason評分有增高趨勢。? PCa組織分化程度越高時，NHT治療所引起的組織學變化越明顯，Gleason分級也相應增高。? Gleason評分增高可能是一種人為“假象”。1. Vailancourt L, et al. Am J Surg Pathol ,1996,20(1): 86-93.2. Bentley G, et al. Mol Urol, 200

13、0,4(3): 125-, discussion 131.3. Ito T, et al. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1999, 90(9): 779-783.,,,NHT治療對PCa Gleason分級的影響(2),? Vaillancourt等發(fā)現(xiàn)術后Gleason評分增高者在對照組49例中有3例(6%)，而NHT治療組45例中有36例(76%)，兩組之間有顯著差異。? Victor[3

14、4]等對比了NHT治療組和單純手術組的增殖能力和倍體型，結(jié)果顯示NHT治療后癌性前列腺組織的增殖能力降低。? Murphy等認為, NHT治療后前列腺組織發(fā)生明顯變性，變性的組織很難和分化較差的癌相區(qū)分，從而造成一種人為的 “假象”。,,,NHT治療對術后切緣陽性率的影響(1),? 術后切緣陽性定義：在切除前列腺的表面可見到腫瘤細胞。? 切緣陽性分為三種：1.超過切除標本邊緣外發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞；2.在切除標本邊緣發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞; 3.腫瘤

15、侵及膀胱頸或尿道，術后在膀胱頸和尿道處發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。? 據(jù)統(tǒng)計，臨床T1患者術后切緣陽性率達10-20%，臨床T2期達10-30%，臨床T2b期達30-60%。,,,NHT治療對T2期術后切緣陽性率的影響,? 有明顯降期作用 n NHT組(月) 單純手術組Fair 8%(3)

16、 34%[37]Labrie[18] 13%(3) 38%Soloway[38] 138 18% (3) 48%Montironi [23] 259 31%(3) 58%

17、 8% (6)Meyer [39] 680 25% (3) 47%Van PH[40] 19.4% 45.9% (后外側(cè)) 27%

18、 13.9%(尖部),,,NHT治療對T3期術后切緣陽性率的影響,? 沒有明顯降期作用，有的反而增高。 n NHT組(月) 單純手術組Witjes [20] 155 43%(3) 59%(P>0.05)Van PH[40] 48.3% (3)

19、 40.0% (后外側(cè)) 51.7% (3) 28.0% ( 尖部) 31.0% (3) 8.0% (基底部)1. Witjes WP, Urology, 1997, 49(3A Suppl): 65-69. 2. Van PH, et al. J Urol,19

20、95, 154:429-434.,,,NHT治療使T3期術后切緣陽性率增高的原因,NHT治療后淋巴細胞明顯浸潤，使間質(zhì)成分增加，引起前列腺與周圍組織粘連和纖維化，從而使前列腺尖部和基底部切除不徹底，使切緣陽性率增高[40]。Van PH, et al. J Urol,1995, 154:429-434.,,,NHT治療后的PCa組織的病理改變(1),? NHT治療后前列腺良性組織主要表現(xiàn)為腺體的萎縮、基底細胞突起、腺腔細胞空泡變

21、、鱗狀及移行上皮化生等[41]。? 腺癌細胞萎縮和纖維基質(zhì)相對增加，腺體的密度減小，表現(xiàn)為腺體縮小和被基質(zhì)分隔，見于90%的病例[34,41,42]。1. Reuter VE: Urology,1997,49 (Suppl 3A): 16-22.2. Civantos F, et al. Cancer, 1995, 75:1636 –1641.3. Armas OA, et al. Am J Surg Pathol,1994

22、, 18:979-991.,,,NHT治療后的PCa組織的病理改變(2),? 癌組織內(nèi)出現(xiàn)大的透明細胞，主要表現(xiàn)為細胞質(zhì)的空泡變、核固縮，以侵襲性癌細胞失去粘連和間質(zhì)的或淋巴細胞反應為特征。? 癌腺體明顯擴大，內(nèi)襯的上皮細胞層嚴重缺乏和消失，類似良性萎縮腺體，無癌細胞粘液池，或癌位于前列腺包膜附近時類似脂肪細胞。1. Reuter VE: Urology,1997,49 (Suppl 3A): 16-22.2. Civanto

23、s F, et al. Cancer, 1995, 75:1636 –1641.3. Armas OA, et al. Am J Surg Pathol,1994, 18:979-991.,,,NHT治療對PCa復發(fā)率及生存率的影響(1),? NHT治療對T2期患者可能有益，但須長于3個月。對T3期患者作用有限。? 隨訪時間足夠長(至少4年或5年)，NHT治療有可能延長根治術后患者生化復發(fā)時間，提高局部控制率，從而提高患者的生存率

24、。,,,NHT治療對PCa 生化復發(fā)的影響(2),作者 n 分期 NHT時間 隨訪時間 P值Witjes [20] 354 T2-3N0M0 3月 35月 >0.05Fair[25] 141 T2 3月

25、 28.6月 >0.05Meyer[39] 680 T2 3月 38月 >0.05Gleave[43] 156 T2 8月 5年 生化復發(fā)率Debruyne[22] 402 T2-T3

26、 4年 P=0.18 T2期局部控制率NHT治療組較高(P=0.03)，但T3期兩組間無差異，提示NHT治療有可能提高T2期患者生存率[22]。1. Witjes WP, et al. Urology, 1997, 49(3A Suppl): 65-69.,,,,NHT治療小 結(jié),? 使前列腺體積縮小? 降低血清PSA值? 使T2期降期，T3期不肯定。?