肝膽疾病輔助治療藥物

1、1,第四節(jié)　肝膽疾病輔助治療藥物,Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,2,一、肝病輔助治療藥,肝臟病變病毒、細(xì)菌、原蟲(chóng)等病原體感染 因毒素、化學(xué)藥物的損害遺傳基因缺陷所致代謝障礙自身免疫抗體反應(yīng)異常 導(dǎo)致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細(xì)胞癌變,3,病毒性肝炎,病毒性肝炎的發(fā)病率高，危害最大 治療肝炎的藥物的研究較為落后 至今尚無(wú)理想的特效的病因性的治療藥物來(lái)減輕肝臟的損傷、

2、壞死或促進(jìn)肝細(xì)胞再生,4,‘保肝藥物’,臨床上使用的肝病輔助治療藥物，即俗稱的‘保肝藥物’，可用作對(duì)癥治療 屬于維生素或肝臟代謝中所需的物質(zhì) 尚無(wú)確定的藥理試驗(yàn)依據(jù)和嚴(yán)格的雙盲法對(duì)照的臨床研究結(jié)論,5,6,聯(lián)苯雙酯,Bifendate我國(guó)創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物,7,結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,4，4-dimethoxy-5，6，5′，6′-dimehtylenedioxy-2，2′-dimethoxycarboxyl-biphenyl,8,發(fā)

3、現(xiàn),現(xiàn)代藥學(xué)方法研究中藥五味子的基礎(chǔ)上得到治療肝炎的藥物,工程院士,9,五味子,10,五味子蜜丸和粉劑,中醫(yī)常用的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥 在20世紀(jì)70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）的作用能改善患者的癥狀,11,“五仁醇”,水煎劑無(wú)效 果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，其他部分均無(wú)效 “五仁醇”片劑上市 五味子仁的乙醇提取物制成用于臨床治療慢性肝炎確有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用,12,尋

4、找五味子的有效成分,五味子乙醇提取物中分離到七種單體成分均為木脂素類似物,13,五味子的有效成分,五味子甲素?zé)o效其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙轉(zhuǎn)氨酶降低 五味子乙素含量最高,14,有效成分--先導(dǎo)化合物,7例慢性肝炎的試驗(yàn)，療效較好 為開(kāi)發(fā)合成新的抗肝炎藥物提供了先導(dǎo)化合物,15,五味子丙素,在七種單體中，五味子丙素為新分離出的單體，有較好的降谷丙轉(zhuǎn)氨酶作用含量?jī)H占0.08%,16,五味子丙素的全合成,為確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)確

5、證了五味子丙素的結(jié)構(gòu)為五味子丙素a體不是最初認(rèn)定的結(jié)構(gòu)后命名為五味子丙素γ體的結(jié)構(gòu) 進(jìn)行藥理研究,17,18,初步的藥理研究,五味子丙素的全合成難度大，不能提供樣品作藥理研究 （10步）把全合成中得的中間體和類似物共31個(gè)，進(jìn)行初步的藥理研究,19,次甲二氧基與降酶作用有關(guān),有16個(gè)化合物表現(xiàn)出肯定的降酶活性苯環(huán)上有次甲二氧基的有效物質(zhì)占15個(gè),20,進(jìn)一步的研究,選擇五味子丙素γ體的中間體Bifendate及二苯乙烯作了進(jìn)一

6、步的研究通過(guò)臨床比較，放棄了二苯乙烯,21,得到新藥,Bifendate，發(fā)展為保肝藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單，合成易，利于生產(chǎn)，幾無(wú)毒性盡管生物活性不是最高 于八十年代初在我國(guó)上市，供臨床使用,22,研究開(kāi)發(fā)歷程,23,合成路線,聯(lián)苯為基本骨架 對(duì)稱的化學(xué)結(jié)構(gòu),24,理化性質(zhì),有二種晶型 低熔點(diǎn)為方片狀晶體 高熔點(diǎn)為棱柱狀晶體 測(cè)定時(shí)可見(jiàn)部分轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象 在測(cè)定時(shí)需預(yù)熱到130℃再放入熔點(diǎn)管，mp.180~183℃（兩種晶型的藥

7、理作用相同）,25,鑒別,異羥肟酸鐵鹽試驗(yàn)顯暗紫色 亞甲二氧基在濃硫酸作用下產(chǎn)生甲醛后者能與變色酸成紫紅色,26,鑒別,聯(lián)苯的特征紫外吸收帶278±1nm用于定性和定量分析,定量分析：以乙醇為對(duì)照，按分子式C20H18O10的吸收系數(shù)（E1cm1%）363計(jì)算,27,劑型,片劑口服不易吸收生物利用度約為20% 固體分散的滴劑提高生物利用度滴劑的劑量為片劑的三分之一時(shí)，臨床療效無(wú)顯著差異,28,Bifendat

8、e的代謝途經(jīng),29,作用特點(diǎn),適用于遷延性肝炎及長(zhǎng)期谷丙轉(zhuǎn)氨酶異?；颊呤寡灞彼岚被干哂性鰪?qiáng)肝臟的解毒功能和肝保護(hù)作用療效明顯無(wú)明顯的副反應(yīng),30,缺點(diǎn),遠(yuǎn)期療效不鞏固停止服藥后，部分病人的血清轉(zhuǎn)氨酶可上升但繼續(xù)服藥仍有效,31,同類藥物,雙環(huán)醇,我國(guó)人工合成抗肝炎新藥“雙環(huán)醇” ,一種結(jié)構(gòu)新穎的國(guó)家級(jí)Ⅰ類抗肝炎新藥-雙環(huán)醇。經(jīng)北京、上海多家醫(yī)院對(duì)500多例慢性乙肝、丙肝患者進(jìn)行臨床療效觀察，表明該藥不但能降低血清谷