肝膽系統(tǒng)疾病及用藥

1、肝膽系統(tǒng)疾病的診斷與藥物治療,宋志強(qiáng) 北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科,藥物性肝病Drug Induced Liver InjuryDILI,,藥物性肝病是指使用一種或多種藥物后，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷發(fā)病率逐年上升，年發(fā)病率1-10/10萬人臨床可表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，可進(jìn)展為肝硬化， 甚至肝癌,定義,,分類,可預(yù)測性：藥物的直接毒性作用所致，毒性與劑量成正 比，自暴露于藥物到出現(xiàn)肝損傷之間潛伏期通常較短， 診斷相

2、對容易不可預(yù)測性：大多數(shù)藥物肝損傷為不可預(yù)測性，與劑量 無關(guān)，潛伏期不定，診斷較為困難代謝特異體質(zhì)：與個體細(xì)胞色素P450酶遺傳多態(tài)性密切相關(guān)過敏特異體質(zhì)：通過激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞,發(fā)病機(jī)制,局灶性邊界較為明顯的壞死和脂肪變性匯管區(qū)炎癥程度較輕，可有膽管破壞性改變多數(shù)為嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤可見類上皮肉芽腫形成微泡性脂肪變和脂肪性肝炎肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征,病理表現(xiàn),臨床

3、表現(xiàn),急性藥物性肝病急性肝細(xì)胞性損傷病理表現(xiàn)為壞死、脂肪變或兩者均有生化表現(xiàn)為ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP輕度 升高（低于3倍ULN），膽固醇正常或降低臨床表現(xiàn)為乏力、全身不適、惡心和黃疸，嚴(yán)重者表現(xiàn) 為急性或亞急性肝衰竭（深度黃疸、出血傾向、腹水、 昏迷等）,臨床表現(xiàn),急性藥物性肝病急性膽汁淤積性損傷通常不發(fā)生肝衰竭，急性期預(yù)后良好單純性膽汁淤積：主要病變?yōu)槟懝軗p傷，臨床表現(xiàn)為黃疸 明顯和瘙癢，轉(zhuǎn)氨

4、酶輕度升高（低于5倍ULN），ALP升 高（不超過2倍ULN），膽固醇水平正常炎癥性膽汁淤積：主要病變?yōu)槊?xì)膽管損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高（不超過8倍ULN），ALP升高（超過3倍ULN），膽固 醇升高,臨床表現(xiàn),急性藥物性肝病混合性損傷：主要是肝細(xì)胞性損傷伴膽汁淤積，在藥物 撤除后，部分膽汁淤積性損傷可持續(xù)1年之久，偶可發(fā)生 膽管消失綜合征亞臨床肝損傷：僅表現(xiàn)為血清肝酶升高，轉(zhuǎn)氨酶和ALP 輕微升高（小于3倍ULN），通常不會進(jìn)展

5、或在繼續(xù)服藥 情況下自行緩解,臨床表現(xiàn),急性藥物性肝病全身表現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多假性單核細(xì)胞增多癥：淋巴結(jié)增生、淋巴細(xì)胞增多和異型淋巴細(xì)胞抗核抗體抗微粒體抗體造血系統(tǒng)損傷：再生障礙性貧血、血小板減少癥、溶血性貧血其他臟器損傷,亞急性藥物性肝損傷：亞急性肝壞死綜合征的特點(diǎn)是嚴(yán) 重的進(jìn)行性肝損害，伴深度黃疸和肝硬化表現(xiàn)慢性藥物性肝?。喊ǜ螌?shí)質(zhì)損傷、膽汁淤積、血管病 變、腫瘤、肉芽腫性病變和間質(zhì)病變等

6、,臨床表現(xiàn),明確的用藥史（用藥后發(fā)?。└渭?xì)胞損害和/或膽汁淤積的生化特征停藥后肝損害減輕排除其他病因必要時肝活檢,診斷,急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價,診斷,急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價,診斷,急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價,診斷,急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價,診斷,最后判斷：＞8 非?？赡?；6-8 很可能；3-5 可能；1-2 不像；≤0 無關(guān),急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價,診斷,最主要措施：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物

7、對癥支持治療嚴(yán)密監(jiān)測肝功能，及時發(fā)現(xiàn)肝衰竭征象,治療,非特異解毒劑：還原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飛薊賓制劑等肝細(xì)胞損傷為主者：甘草酸制劑、多不飽和卵磷脂制劑等膽汁淤積為主者：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等糖皮質(zhì)激素：謹(jǐn)慎用于有明顯過敏特異質(zhì)征象或肝內(nèi)膽汁 淤積者,治療,,還原型谷胱甘肽作用機(jī)理：通過巰基與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，對抗氧化劑對 巰基的破壞，保護(hù)細(xì)胞中含巰基的蛋白和酶常用劑量：口服：每次400m

8、g，每日3次靜脈：每日1200-1800mg,治療,,甘草酸二銨作用機(jī)理：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松 與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，有較強(qiáng)的抗 炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜與改善肝功能的作用常用劑量：口服：每次150mg，每日3次靜脈：每日150mg,治療,,多烯磷脂酰膽堿作用機(jī)理：是細(xì)胞膜的重要組分，促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生；增加磷脂依賴 性酶類的活性；提供能量；分泌入膽汁，改善膽汁中膽固 醇和磷脂的比例，增

9、加膽汁成分的水溶性常用劑量：口服：每次456mg，每日3次靜脈：每日465-930mg,治療,,熊去氧膽酸作用機(jī)理：增加膽汁分泌，抑制膽固醇在腸道內(nèi)的重吸收和降低膽 固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度常用劑量：口服：每次250mg，每日3次,治療,,腺苷蛋氨酸作用機(jī)理：是人體普遍存在的活性分子，作為甲基供體參與體內(nèi)重 要的生化反應(yīng)，在肝內(nèi)有助于防止膽汁淤積常用劑量：口服：每次500-1000mg，每日

10、2次靜脈：每日500-1000mg,治療,根據(jù)發(fā)病機(jī)制分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性臨床分型：急性、亞急性、慢性急性藥物性肝病最常見，分為肝細(xì)胞性、膽汁淤積性、混合性、 亞臨床性診斷要點(diǎn)：用藥史，肝細(xì)胞損害和膽汁淤積，停藥后肝損害減輕診斷困難時，可采用急性藥物性肝損傷因果關(guān)系評價國際標(biāo)準(zhǔn)最主要治療措施是立即停用有關(guān)藥物，同時予對癥支持治療,知識要點(diǎn),非酒精性脂肪肝Non-alcoholic Fatty Liver Dis

11、easeNAFLD,,非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明確的損肝 傷因素所致的、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)?主要特征的臨床病理綜合征。,定義,,,,,,,,,,臨床分型單純性脂肪肝（Simple Fatty Liver）非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）肝硬化（Liver Cirrhosis）肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma, HCC）,分型

12、,引起NAFLD的常見的危險因素,疾病,肥胖癥,高脂血癥,2 型糖尿病,在相關(guān)疾病患者中NAFLD 的患病率(%),30~98,21~60,21~78,,,,流行病學(xué),發(fā)病機(jī)制,,,,,,,,肝損傷相關(guān)表現(xiàn)大多數(shù)無癥狀乏力、食欲不振、惡心、嘔吐 肝區(qū)或右上腹部不適,臨床表現(xiàn),,,,,,,,原發(fā)疾病的表現(xiàn)肥胖糖耐量異常/T2DM 高血壓血脂異常微量白蛋白尿高尿酸血癥/痛風(fēng),臨床表現(xiàn),,,,,,,人體學(xué)指標(biāo)身高、體重、腰圍、

13、血壓肝功能、HBV、HCV 、血糖、血脂、尿酸、24小時尿蛋白 影像學(xué)檢查：首選Ｂ超肝活檢,輔助檢查,,,臨床診斷,無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g除外病毒性、藥物性、全胃腸外營養(yǎng)等可致脂肪肝的疾病肝臟影象學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影象學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)無其他原因可以解釋的肝酶持續(xù)異常肝臟組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)可有體重超重和/或內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血 壓等代謝綜

14、合征具備上述第1-2項(xiàng)和第3及第4項(xiàng)中任一項(xiàng)可能為NAFLD 具備上述第1項(xiàng)+第2項(xiàng)+第5項(xiàng)者可確診為NAFLD,治療,,,,,,,非藥物性基礎(chǔ)治療飲食控制 加強(qiáng)運(yùn)動防治原發(fā)病或相關(guān)危險因素 避免加重肝臟損害因素減肥,,,,,,,,藥物治療（1）胰島素增敏劑雙胍類（二甲雙胍）：增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感 性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體重，抑制TNF-α，減少肝臟 脂肪沉積噻唑烷二酮（羅格列酮）：提高組織對胰島素的敏感性，

15、減少游離脂肪酸的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化及TNF-α活性,治療,,,藥物治療（2）他汀類降脂藥物不明原因轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高和NAFLD患者可安全應(yīng)用他汀所致孤立性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（＜120U/L）無需停用合并慢性活動性肝炎以及不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高和NAFLD的高脂血癥患者亦可在保肝藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用常 規(guī)劑量,治療,,,藥物治療（3）抗氧化及抗炎治療維生素E或維生素C還原型谷光甘肽等熊去氧膽酸針對TNF-α的

16、藥物益生元和益生菌,治療,,以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣骺蓪?dǎo)致單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等與肥胖癥、高脂血癥、2 型糖尿病等密切相關(guān)腹部超聲為首選影像學(xué)診斷方法控制飲食、減體重、防治相關(guān)疾病是重要的非藥物治療手段藥物治療主要包括胰島素增敏劑（如二甲雙胍、羅格列酮）、 他汀類降脂藥、抗氧化和抗炎制劑等,知識要點(diǎn),膽石癥Cholelithiasis,膽道系統(tǒng)解剖,膽道系統(tǒng)包括肝內(nèi)膽管、肝外膽管、膽

17、囊及Oddi括約肌等膽囊三角是由膽囊管、肝總管、肝臟下緣所構(gòu)成的三角區(qū),,,分泌、貯存、濃縮與輸送膽汁,膽道系統(tǒng)生理,,膽石癥定義,,膽石癥是指發(fā)生在膽囊和膽管的結(jié)石,,,,,膽囊結(jié)石肝外膽管結(jié)石 肝內(nèi)膽管結(jié)石,膽石癥分型,,膽固醇結(jié)石或以膽固醇為主的混合結(jié)石男女發(fā)病比例,膽囊結(jié)石,,,,,,,,,,,,男,男,男,女,女,女,青年,中年,老年,,,,發(fā)病機(jī)制膽汁成分及理化性質(zhì)改變—膽固醇過飽和 促成核因子—分泌大量粘液糖蛋白

18、膽囊收縮能力減低—膽汁瘀滯,膽囊結(jié)石,,,,,,臨床表現(xiàn)無癥狀靜止性膽囊結(jié)石 消化不良等胃腸道癥狀 膽絞痛膽囊積液其他繼發(fā)表現(xiàn)：繼發(fā)膽管結(jié)石、膽源性胰腺炎、膽 石性腸梗阻、膽囊癌變,膽囊結(jié)石,膽囊結(jié)石,,,,,輔助檢查B超—首選 膽囊造影 CTMRI,,膽囊結(jié)石,診斷病史體征影像學(xué)證據(jù),,膽囊結(jié)石,,,,治療膽囊切除手術(shù)腹腔鏡開腹手術(shù) 體外碎石溶石,,,肝外膽管結(jié)石,,,原發(fā)性膽管結(jié)石繼發(fā)性膽管結(jié)石,,肝外膽

19、管結(jié)石,,,,,,病理生理改變膽管梗阻 繼發(fā)感染 肝細(xì)胞損傷膽源性胰腺炎,肝外膽管結(jié)石,,,,,臨床表現(xiàn)：取決于有無膽道梗阻及感染癥狀：Charcot三聯(lián)征—痛、燒、黃 體征：劍突下及右上腹壓痛、叩擊痛 實(shí)驗(yàn)室檢查：血膽紅素↑、白細(xì)胞↑影像學(xué)檢查：膽管內(nèi)結(jié)石及膽管擴(kuò)張影像,肝外膽管結(jié)石,,,,輔助檢查B超—首選CT、MRCP ERCP,,,,,,,,內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）ERCP診斷膽總管結(jié)石的敏感 度及特

20、異度超過95%ERCP乳頭括約肌切開取石成 功率大于90%ERCP總并發(fā)癥的發(fā)生率5%， 死亡率小于1%，均優(yōu)于手術(shù) 治療,,,肝外膽管結(jié)石,肝外膽管結(jié)石,,,,治療手術(shù)原則：盡可能取凈結(jié)石解除膽道梗阻，去除感染病灶 術(shù)后保持膽汁引流通暢,,,肝外膽管結(jié)石,,,,術(shù)式選擇膽總管切開取石加T管引流術(shù) 膽腸吻合術(shù)Oddi括約肌成形術(shù),,,藥物溶石,,,,,口服溶石適應(yīng)證：單純膽固醇結(jié)石直徑小于10mm機(jī)制：抑制HMG-C

21、oA還原酶，減少膽固醇合成及分 泌，降低膽汁中膽固醇飽和度常用藥物：熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸其他藥物：豬去氧膽酸、前列腺素拮抗劑,,藥物溶石,,,灌注溶石膽固醇結(jié)石主要藥物：甘油單辛酸酯 其他藥物：肝素、膽酸鈉 膽色素結(jié)石主要藥物：偏磷酸鈉其他藥物：依地酸鈉、復(fù)方去氧膽酸鈉、復(fù)方豬膽汁酸鈉,,利膽排石藥物,,,,,,促進(jìn)膽汁分泌膽汁排出量增加，沖刷膽道刺激肝臟代謝、促進(jìn)脂肪消化吸收、降低血膽固醇代表藥物：去氫膽酸、膽酸鈉

22、、亮菌甲素 促進(jìn)膽汁排出刺激十二指腸黏膜反射性引起膽囊收縮及膽道括約肌松弛代表藥物：硫酸鎂、膽囊收縮素,利膽中成藥,,,,代表藥物：膽石通、膽石清、消炎利膽片、膽益寧、膽寧、金膽片、膽樂膠囊有效成分：金錢草、茵陳、枳殼、大黃、木香等藥理作用：疏肝、理氣、利膽、軟堅(jiān)散結(jié),膽道系統(tǒng)包括肝內(nèi)、肝外膽管、膽囊及Oddi括約肌等膽道系統(tǒng)具有分泌、貯存、濃縮與輸送膽汁的功能膽石癥包括發(fā)生在膽囊和膽管的結(jié)石膽囊結(jié)石患者可終