藥物化學(xué)藥物代謝和變質(zhì)反應(yīng)

1、1,第四章 藥物代謝和變質(zhì)反應(yīng),2,藥物或毒物（外源性物質(zhì)）進(jìn)入體內(nèi)，大多經(jīng)酶的催化進(jìn)行化學(xué)變化，成為水溶性化合物排出體外。在一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化中，有的代謝產(chǎn)物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的產(chǎn)物不具活性，有毒化合物轉(zhuǎn)化為無活性的化合物，便產(chǎn)生解毒的效果。這是人體的自我保護(hù)能力，長期的進(jìn)化結(jié)果。藥物的代謝反應(yīng)是在體內(nèi)各種酶類的催化下進(jìn)行的。主要有藥物在酶的作用下發(fā)生的氧化、還原、水解等以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和與內(nèi)源性物質(zhì)縮

2、合的結(jié)合反應(yīng)。,3,藥物的代謝反應(yīng)類型,Ⅰ相反應(yīng) （官能團(tuán)化反應(yīng)）:反應(yīng)中，引入極性大的官能團(tuán)，極性增大Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） ：藥物代謝中，經(jīng)過Ⅰ相反應(yīng)即水解、氧化和還原等生物轉(zhuǎn)化后的藥物分子，如尚不能排出體外，還有一些內(nèi)源性化合物（由糖、脂質(zhì)或蛋白質(zhì)等衍生物的結(jié)合劑）與之結(jié)合，產(chǎn)物多失去藥理活性，且水溶性大增，易于排泄。這一過程稱為結(jié)合反應(yīng)。,4,藥物代謝的研究意義,藥物代謝對(duì)藥物的作用，副作用，毒性給藥劑量，給藥方式，藥物作用的時(shí)

3、間和藥物相互作用等，有較大甚至是決定性的影響。藥物代謝的研究對(duì)合理使用現(xiàn)有的藥物有重大的意義，也是新藥研究和開發(fā)中必不可少的工作。,5,第一節(jié) 官能團(tuán)化反應(yīng),氧化還原水解,6,一 氧化反應(yīng),藥物代謝中的氧化反應(yīng)，主要通過氧原子的引入，形成羥基或氧化物 ，使分子的極性和水溶性增大，或改變原有的官能團(tuán)使成為極性更大的基團(tuán)，新形成的羥基和羧基等易和內(nèi)源性的葡萄糖醛酸等結(jié)合成水溶性更大的代謝產(chǎn)物而排出體外。水溶性的增加多使藥物的藥效降

4、低或消失，并有利于排泄。大多數(shù)結(jié)構(gòu)類型的藥物在代謝中都要經(jīng)過氧化反應(yīng)，反應(yīng)都是在各種氧化酶的催化下進(jìn)行的。,7,氧化酶系,氧化酶中的肝微粒體酶系：是以細(xì)胞色素P-450為主體的雙功能氧化酶系，是對(duì)多種結(jié)構(gòu)類型的外源性藥物進(jìn)行生物氧化的主要代謝酶系。非微粒體酶系：參與氧化反應(yīng)的酶有醇脫氫酶、醛脫氫酶、黃嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，這些酶類分別專一性地催化醇、醛、嘌呤和各種胺類等藥物的氧化，有結(jié)構(gòu)選擇性。,8,①芳環(huán)的氧化,含有芳環(huán)的藥物在

5、肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶的催化下，在芳環(huán)上加入一個(gè)氧原子，先形成環(huán)氧化物中間體，單一芳環(huán)的環(huán)氧化物不穩(wěn)定，自發(fā)地重排，主要形成酚，這一過程叫做羥化。舉例：如苯巴比妥經(jīng)代謝氧化，在結(jié)構(gòu)中苯環(huán)空間位阻最小的對(duì)位形成一酚羥基，羥化后，鎮(zhèn)靜催眠作用消失。,,9,Β-受體阻斷劑普萘洛爾,降血糖藥-苯乙雙胍；別名降糖靈,10,芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對(duì)羥基化反應(yīng)有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，芳環(huán)的電子云密度減小，羥基化反應(yīng)就不易發(fā)生.,丙磺

6、舒—含強(qiáng)吸電子基團(tuán)，不易被氧化。,11,當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中同時(shí)有兩個(gè)芳環(huán)存在時(shí)，氧化代謝反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大的環(huán)上。,地西半-氧化發(fā)生在電子云密度大的環(huán)上,12,,生物大分子,谷胱甘肽,硫醚氨酸,重排,水解,芳環(huán)氧化形成酚羥基經(jīng)過了環(huán)氧化物的過程中間體環(huán)氧化物可進(jìn)一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，如與谷胱甘肽結(jié)合成硫醚氨酸。這些反應(yīng)都增加了藥物的極性和水溶性。,13,舉例：如鹵代苯和多環(huán)芳烴的環(huán)氧化物較穩(wěn)定，為活性中間體，

7、易和具有活性親核基團(tuán)的蛋白質(zhì)和核酸等大分子共價(jià)鍵合，是產(chǎn)生毒性反應(yīng)的分子基礎(chǔ)，在一定條件下可致癌或引起肝壞死。胎兒和新生兒缺乏結(jié)合代謝酶系，對(duì)環(huán)氧化物的解毒無能為力。故孕期和哺乳期婦女用藥，要避免使用能產(chǎn)生環(huán)氧化物等活性中間體的藥物，以免毒害胎兒和新生兒。,14,苯并[?] 芘—無致癌活性,致癌活性,苯并[a]芘本身無致癌活性，在體內(nèi)氧化成環(huán)氧化中間體后，能與脫氧核苷等發(fā)生結(jié)合，具致癌活性。,15,巰嘌呤,含芳雜環(huán)的化合物，也易在環(huán)上

8、發(fā)生羥基化,16,2 烯烴的氧化,烯烴可以代謝氧化成環(huán)氧化物。環(huán)氧化物為活性中間體，可與水結(jié)合成二醇，而不與生物大分子結(jié)合。舉例：如己烯雌酚的代謝物中就有環(huán)氧化物。,17,卡馬西平,具抗厥活性,18,3脂烴的氧化,長鏈烷基常在空間位阻較小的鏈末端發(fā)生氧化，生成ω-羥基或ω-1羥基化合物。,ω-氧化,（ω-1）氧化,芐位氧化,布洛芬,19,口服降糖藥-甲苯磺丁脲,20,鎮(zhèn)痛藥-噴他佐辛,21,4 脂環(huán)烴的氧化,口服降糖藥-醋磺己脲,2

9、2,5胺類藥物的氧化,含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺和酰胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物在體內(nèi)的代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主以N-脫烴基，N-氧化作用和N-羥化作用和脫氨基等途徑代謝。叔胺易發(fā)生N－氧化，形成N－氧化物。舉例：如氯丙嗪約有34%代謝為N-氧化物。伯胺和仲胺發(fā)生N-氧化后，生成N-氧化物可轉(zhuǎn)化成N-羥基化合物。脂肪族伯胺常發(fā)生氧化脫胺反應(yīng)。舉例：如苯丙胺在微粒體酶系催化下氧化脫胺反應(yīng)。,23,苯丙胺,有?氫的胺,24,利多卡因,丙咪嗪,去

10、甲丙咪嗪-活性代謝物-地昔帕明,易,難,伯胺和仲胺對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性大,25,O－去甲英芐胺,N－去甲英芐胺,26,吸煙時(shí)吸入煙草中的煙堿，既可脫去氮上的甲基，也可使吡咯烷環(huán)破裂氧化，最終形成亞硝基化合物而誘發(fā)肺癌。,27,醇和醛的氧化,醇和醛在非微粒體酶系的催化下氧化成相應(yīng)的醛和羧酸。舉例：如維生素A的代謝。,28,,伯醇經(jīng)脫氫酶的催化代謝轉(zhuǎn)化為醛化合物。甲醇脫氫后為甲醛，后者有高度活性，可與體內(nèi)有關(guān)生命活動(dòng)的氨基化合物縮合，因而

11、有很高毒性，從而有致命或致盲的毒性。乙醇代謝轉(zhuǎn)化為乙醛。乙醛的化學(xué)活性或毒性雖不及甲醛，但可與兒茶酚胺、氨基等活性化合物縮合，從而產(chǎn)生焦慮，煩燥等毒性癥狀。例如乙醛與色胺或色氨酸縮合形成環(huán)狀化合物四氫哈爾滿(tetrahydroharmane)。,29,仲醇可代謝轉(zhuǎn)化為酮，伴隨著藥理作用減弱。雌二醇分子中引進(jìn)17α－炔乙基取代，就增加空間位阻，使近側(cè)羥基的代謝氧化減慢，因而17α－炔乙基雌二醇是強(qiáng)效雌激素作用藥物。,30,其他氧化反應(yīng)

12、,藥物分子結(jié)構(gòu)中的氮、氧和硫等雜原子上的烷基，在代謝氧化中，烷基的α氫和氧形成羥基，使胺類生成甲醇胺，醚類生成偕二醇，二者都不穩(wěn)定，C－N鍵或C－O鍵分別斷裂而脫去烷基。,31,6-甲硫嘌呤,硫噴妥,異戊巴比妥,西咪替丁,含硫化合物的氧化途徑：三種s-脫烴基化，脫硫和s-氧化,32,雜環(huán)類藥物的環(huán)上硫原子代謝氧化可生成亞砜或砜化合物。氯丙嗪代謝轉(zhuǎn)化為亞砜，而硫利達(dá)嗪(thioridazine)轉(zhuǎn)化為砜化合物。,硫利達(dá)嗪,33,消炎藥舒林

13、酸(sulindac)代謝轉(zhuǎn)化為相應(yīng)砜化合物，便失去活性，但也可還原為硫醚化合物，卻是真正的活性化合物。,34,二 還原反應(yīng),藥物分子結(jié)構(gòu)中的羰基可以還原成仲醇，芳香硝基和偶氮化合物可以還原為芳伯氨基，以及鹵代化合物還原脫鹵是機(jī)體處置外源化合物的又一代謝方式。轉(zhuǎn)化形成的羥基和氨基，可以進(jìn)一步與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成水溶性更大的代謝物，以利于排泄。也有一些藥物經(jīng)過還原后而具有藥理作用。,35,水合氯醛,6s-美沙酮,與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外,

14、36,藥物分子結(jié)構(gòu)中的羰基可以還原成仲醇酮類藥物華法林(warfarin)的羰基還原后，活性就降低。類似藥物苯丙香豆素(phenprocoumon)不帶羰基，就不發(fā)生代謝還原反應(yīng)因而作用時(shí)間延長。,,華法林 苯丙香豆素,,37,藥物分子結(jié)構(gòu)中鹵代化合物還原脫鹵,38,,藥物分子結(jié)構(gòu)中偶氮鍵還原生成具有芳伯氨基舉例：如百浪多息的偶氮鍵，在體內(nèi)還原生成具有芳伯氨基的對(duì)氨基苯磺酰胺，進(jìn)而抑制細(xì)菌感染,39,,

15、藥物分子結(jié)構(gòu)中硝基可被還原成芳伯氨基化合物舉例：如氯霉素結(jié)構(gòu)中的硝基在體內(nèi)可被還原成芳伯氨基化合物而代謝。,亞硝基,羥胺,40,,藥物分子結(jié)構(gòu)中其它基團(tuán)：雙鍵可被飽和；雙硫鍵可被還原成巰基；叔胺的氮氧化物可再被還原回復(fù)成叔胺等，,41,三 水解反應(yīng),在體內(nèi)，藥物隨同水和脂質(zhì)等一起轉(zhuǎn)運(yùn)，所以水解反應(yīng)成為藥物代謝的常見反應(yīng)。羧酸酯水解酶（酯酶）廣泛存在于血漿、肝、腎和消化系統(tǒng)等處，可以催化大多數(shù)酯類藥物的水解。酰胺和酰肼由蛋白

16、水解酶催化水解。,42,,①體內(nèi)水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶②存在部位：廣泛存在于血漿、肝、腎和消化系統(tǒng)等處。③特點(diǎn)：蛋白水解酶催化水解速度與酸堿催化水解相似，一般比酯的水解要慢。,43,普魯卡因,阿司匹林,44,阿托品,位阻大，50%為原藥形式排出體外，剩余部分也未水解。,,45,抗心率失常藥-普魯卡因胺代謝速度比普魯卡因慢，約60%以原藥從尿中排出。,普魯卡因,普魯卡因胺,46,林可霉素,酯化后，增大了脂溶性，易吸收，在體內(nèi)

17、水解成林可霉素起作用,利用水解酶，做成前藥,47,酯或酰胺類藥物的代謝途徑包括酯鍵或酰胺鍵的水解?？顾幮缘募?xì)菌產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶，將青霉素的內(nèi)酰胺水解，從而使藥物失效。,,48,強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥芬太尼(fentanyl)代謝轉(zhuǎn)化不但可脫去氮上取代的苯乙基，也可將酰胺水解。,,芬太尼,,,49,第二節(jié)結(jié)合反應(yīng),Ⅱ相代謝（結(jié)合反應(yīng)）藥物代謝中，經(jīng)過Ⅰ相反應(yīng)即水解、氧化和還原等生物轉(zhuǎn)化后的藥物分子，如尚不能排出體外，還有一些內(nèi)源性化合物（由糖、脂質(zhì)

18、或蛋白質(zhì)等衍生物的結(jié)合劑）與之結(jié)合，產(chǎn)物多失去藥理活性，且水溶性大增，易于排泄。這一過程稱為結(jié)合反應(yīng)。常見的結(jié)合反應(yīng)有以下幾種：①與葡萄糖醛酸的結(jié)合②與硫酸基的結(jié)合③與谷胱甘肽的結(jié)合④其它結(jié)合反應(yīng)：乙酰化反應(yīng)氨基酸結(jié)合甲基化反應(yīng),50,1．與葡萄糖醛酸的結(jié)合,具有羥基、羧基、氨基和巰基等官能團(tuán)的藥物或代謝物與肝提供的活化型脲苷二磷酸葡萄糖醛酸在專一化的轉(zhuǎn)移酶催化下縮合，形成葡萄糖苷酸，而排出體外,51,嗎啡,氯霉素,吲哚

19、美辛,52,,由于含羥基、羧基的藥物及可通過官能團(tuán)代謝得到羥基和羧基的代謝產(chǎn)物的藥物較多，且體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來源豐富，故與葡萄糖醛酸結(jié)合形成O-葡萄糖使苷的結(jié)合物是這些藥物主要的代謝途徑。,53,水楊酰胺的羥基與葡萄糖醛酸縮合，成為葡萄糖醛酸甙。治療艾滋病藥物齊多夫定或其疊氮基還原為氨基產(chǎn)物也可與葡萄糖醛酸縮合。,齊多夫定,54,,當(dāng)機(jī)體的葡萄糖醛酸化結(jié)合代謝失調(diào)時(shí)，可導(dǎo)致藥物積蓄而產(chǎn)生毒副反應(yīng)。,55,二 與硫酸基的結(jié)合,具有羥基

20、和氨基的藥物或代謝物，在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，結(jié)合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出體外。特點(diǎn)：不普遍結(jié)構(gòu)類似甾類和兒茶酚類的藥物的代謝主要途徑,56,沙丁胺醇,異丙腎上腺素,硫酸結(jié)合反應(yīng)的過程是無機(jī)的硫酸鹽在三磷酸腺苷硫酸化酶及鎂離子參與下，生成5-磷硫酸腺苷(APS)，再經(jīng)APS硫酸激酶作用，形成活性輔酶3-磷酸腺苷-5-磷酰硫酸酯(PAPS)，最后再在磺酸酯轉(zhuǎn)移酶作用下，將硫酸基從PAPS轉(zhuǎn)移給藥物分子，形成硫酸酯結(jié)合物。,57,三

21、 乙?；磻?yīng),藥物分子中具有氨基、芳基烷酸、芳基羧酸和雜環(huán)羧酸時(shí)，常發(fā)生乙酰化反應(yīng)，在乙酰輔酶A的參與下，縮合成酰胺而失去活性而代謝。特點(diǎn)：乙?；螅蔁o活性或毒性較小的產(chǎn)物，是一條有效的解毒途徑。N-乙?；螅苄栽黾硬淮?，不能促進(jìn)藥物的排泄作用N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大,58,乙?；前粪邕?硝西半還原產(chǎn)物的乙酰化結(jié)合物,59,磺胺、肼、對(duì)氨基苯甲酸等在體內(nèi)都可在氨基上進(jìn)行乙?；Ｆ蒸斂ㄒ虬返囊阴；x產(chǎn)

22、物仍保持與原藥相近的抗心律失常作用，但更穩(wěn)定。這樣，普魯卡因酰胺的抗心律失常作用部分由代謝產(chǎn)物所產(chǎn)生。普魯卡因胺長期服用可誘發(fā)紅斑狼瘡，但不帶游離氨基的代謝產(chǎn)物不致引起紅斑狼瘡綜合癥。,60,,藥物經(jīng)N-乙?；x后，生成無活性或毒性較小的產(chǎn)物，是一條有效的解毒途徑。但與前幾類結(jié)合反應(yīng)不同，N-乙酰化的代謝物對(duì)水溶性的增加不大，不能促進(jìn)藥物的排泄作用。乙?；磻?yīng)在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行，以乙酰輔酶A為輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移.,61

23、,四 甲基化反應(yīng),對(duì)一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶酚胺的生成和滅活起著重要的作用。特點(diǎn)：較為少見水溶性減小，不能促進(jìn)藥物的排泄作用,62,腎上腺素,麻黃素,63,五 氨基酸結(jié)合,含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)的氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺等形成代謝結(jié)合物。羧酸先在乙酰合成酶的作用下，與三磷酸腺苷(ATP)及輔酶A (CoA)形成活性的?；o酶A (RCO-S-CoA)，再經(jīng)N-?；D(zhuǎn)移酶催化將活性酰基轉(zhuǎn)移到氨基酸上，生成結(jié)合物。參加

24、反應(yīng)氨基酸主要是內(nèi)源性的氨基酸，以與甘氨酸( Glycine)的結(jié)合反應(yīng)最為常見。,64,抗組胺藥---溴苯那敏,抗驚厥藥---苯乙酰脲,65,水楊酸或?qū)Π被畻钏嵊善漪然c甘氨酸或谷氨酰胺的氨基縮合。,66,六 與谷胱甘肽或巰基尿酸的結(jié)合,谷胱甘肽( Glutathion，GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽.具有親電性較強(qiáng)的外源性化合物可與谷胱甘肽結(jié)合，因?yàn)楣入赘孰氖怯晒劝彼?、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽，含有巰基和氨

25、基等親核基團(tuán)。該結(jié)合可對(duì)正常細(xì)胞中具親核性的物質(zhì)（如蛋白質(zhì)，核酸等）起保護(hù)作用,67,降血脂藥氯貝特(clofibrate)的酯先水解，再與谷胱甘肽縮合。,68,具有重要的解毒作用,69,過量服用會(huì)引起肝中毒，應(yīng)及時(shí)服用N-乙酰半胱氨酸解毒,5%,引起肝壞死，腎衰竭,70,第三節(jié) 藥物代謝的影響因素及其在新藥研究開發(fā)中的應(yīng)用,藥物代謝研究是藥物化學(xué)研究的重要內(nèi)容。藥物的研究和新藥的發(fā)現(xiàn)都與代謝有密切的聯(lián)系。,71,一藥物代謝的影響因素

26、,藥物在體內(nèi)的代謝與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有密切的關(guān)系，但同時(shí)也受到除藥物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)以外的一些因素的影響。在進(jìn)行藥物代謝研究中及使用這些研究資料時(shí)必須注意這些相關(guān)因素的影響。,72,1 種屬差異性,同一藥物在不同種屬的哺乳動(dòng)物體內(nèi)常以不同的化學(xué)途徑進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，有時(shí)即使是相同的代謝途徑，但反應(yīng)速率也有較大的不同。,73,抗凝血藥-雙香豆乙酯,人體內(nèi)羥基化,兔體內(nèi)水解,在研究新藥中，通常先用動(dòng)物，有種屬差異性的藥物不能直接應(yīng)用到人體。,74,

27、2 個(gè)體差異性,例：抗抑郁藥去甲丙咪嗪，不同個(gè)體間血漿內(nèi)濃度可差30倍以上。例：氯丙嗪，不同個(gè)體間血漿內(nèi)濃度相差很小。原因：遺傳因素影響了酶的 水平。由于人體內(nèi)N-乙?；D(zhuǎn)移酶活性的差異，常使一些在體內(nèi)經(jīng)乙?；x的藥物的乙酰化速率表現(xiàn)出較大的個(gè)體差異，如使用相同劑量異煙肼的人群就具有明顯的代謝差異。因此：必要時(shí)調(diào)節(jié)藥量，有時(shí)需進(jìn)行體內(nèi)藥物濃度監(jiān)測，以避免毒副作用，使療效更好。,75,3 年齡的差異性,幼兒：酶系統(tǒng)發(fā)育不全，氧化

28、代謝，結(jié)合代謝均低于成年人，服藥有時(shí)會(huì)發(fā)生中毒反應(yīng)。如幼兒的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低，服用氯霉素后，難以與葡萄糖醛酸發(fā)生結(jié)合代謝，有時(shí)發(fā)生中毒反應(yīng)。老年人：藥物代謝速度慢，用藥時(shí)容易發(fā)生血藥濃度增高，出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)適當(dāng)減少用藥量。,76,4 代謝性藥物的相互作用,指兩種或兩種以上的藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)，在代謝環(huán)節(jié)相互干擾，或使藥物療效增強(qiáng)甚至產(chǎn)生毒副作用，或使療效減弱甚至導(dǎo)致治療失敗。官能團(tuán)反應(yīng)中最重要的酶主要是細(xì)胞色素P4

29、50 (CYP)，包括1A2，3A4，2C和2D6亞族，結(jié)合反應(yīng)中重要的酶有葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、硫酸轉(zhuǎn)移酶、乙?；?、甘胱甘肽轉(zhuǎn)移酶。一些藥物可能是某種酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑，如同時(shí)使用會(huì)因酶的誘導(dǎo)或抑制而產(chǎn)生相互影響。,77,二 藥物代謝在新藥研究和開發(fā)中的應(yīng)用,,78,1 利用藥物的活性代謝物得到新藥,地西半,奧沙西半,代謝后，仍具有鎮(zhèn)靜，催眠，抗焦慮活性奧沙西泮的作用與地西泮相似，但作用弱，半衰期短，清除快，適用于老年人,79,丙咪

30、嗪,地昔帕明,阿米替林,去甲替林,抗抑郁藥,去甲基后，抗抑郁作用都比原藥強(qiáng)，而且毒副作用小，生效快。,將藥物的活性代謝物作為藥用，可減輕體內(nèi)代謝的負(fù)擔(dān)，更適合于老年人使用。,80,2 利用代謝活化改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì),貝諾酯,前藥設(shè)計(jì)，藥物潛伏化,81,3 利用藥物代謝避免藥物的積蓄副作用,阿曲庫銨,軟藥設(shè)計(jì),肌肉松弛藥，半衰期30min, 解決了其他藥物的蓄積中毒問題。,82,4 難于代謝，增加藥物的穩(wěn)定性,

31、前列腺素E1---前列他爾,米索前列醇---代謝時(shí)間長，口服有效,83,三 藥物的結(jié)構(gòu)與代謝關(guān)系的研究,類似于藥物的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，20世紀(jì)90年代末出現(xiàn)。簡稱構(gòu)-代關(guān)系。該研究試圖說明分子的性質(zhì)，如立體構(gòu)型，結(jié)構(gòu)的電性因素，和親水，親脂性，對(duì)體內(nèi)代謝反應(yīng)（如反應(yīng)的方向和反應(yīng)的速率）的影響規(guī)律?？刹捎枚ㄐ院投康难芯糠椒ǎ灰灿萌S定量的方法，以及用分子模型的計(jì)算機(jī)方法來研究。在新藥研發(fā)過程中，侯選新藥絕大部分在研發(fā)過程中遭到

32、淘汰，據(jù)統(tǒng)計(jì)，40-50%是因?yàn)樗幬锎x動(dòng)力學(xué)的特征不合適，包括生物利用度太低或不穩(wěn)定，半衰期過短或過長，存在活性藥物代謝物或臨床中多藥合用時(shí)發(fā)現(xiàn)相互作用等。,84,如果一個(gè)藥物經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化促使藥理作用消失，結(jié)構(gòu)修飾倘能阻滯代謝轉(zhuǎn)化，便能延長藥物的藥效。腎上腺素β受體拮抗劑美托洛爾(metoprolol)有降低血壓、減慢心率等效應(yīng)，但因甲氧基的甲基在代謝轉(zhuǎn)化時(shí)很易脫除，藥物作用持續(xù)不長。將甲基的1個(gè)氫改換成環(huán)丙基，成為倍他洛爾(betax

33、olol)，則因環(huán)丙基的位阻作用，氧上烴基的代謝脫除速率大為減緩，藥理作用便延長。,美托洛爾,倍他洛爾,85,消炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸(diclofenac)苯環(huán)對(duì)位的氫易被代謝氧化轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，因而在人體內(nèi)半衰期只有1小時(shí)左右，作用很快消失。結(jié)構(gòu)修飾將鄰位取代的1個(gè)氯遷移到對(duì)位，成為芬氯酸(fenclofenac)，對(duì)位已被氯占去，已無氫可氧化，代謝轉(zhuǎn)化受到阻滯，因而芬氯酸半衰期在20小時(shí)以上。,,雙氯芬酸 芬氯

34、酸,86,另一方面，結(jié)構(gòu)修飾也能有意識(shí)地加速藥物的代謝轉(zhuǎn)化，而縮短藥效。胺碘酮(Amiodarone)是抗心律失常藥，但對(duì)肝臟、腎臟、肺臟有毒性，長期用大劑量治療的患者曾發(fā)生死亡病例。將呋喃環(huán)上的丁基側(cè)鏈改造為甲氧羰甲基，因?yàn)轷ズ芤姿?，但仍保有抗心律失常作用，成為短效藥物?,胺碘酮 ATI－2001,,,87,第四節(jié) 藥物的變質(zhì)反應(yīng),藥物的變質(zhì)反應(yīng)主要有水解、氧化、異構(gòu)化、脫羧及

35、聚合反應(yīng)等。其中，水解和氧化反應(yīng)是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。,88,(一)藥物的水解反應(yīng),當(dāng)藥物水解產(chǎn)生新的物質(zhì)，則變質(zhì)失效。常見易發(fā)生水解的藥物結(jié)構(gòu)有酯、酰胺、酰脲、酰肼、苷、縮氨及含活潑鹵素化合物等結(jié)構(gòu)類型，其中含有?；聂人嵫苌镒畛Ｒ?。,89,（一）藥物的水解反應(yīng)的類型：,1．鹽類藥物類型?、購?qiáng)酸弱堿鹽：硫酸連霉素、氯化胺②強(qiáng)堿弱酸鹽：磺胺嘧啶鈉、碳酸鈉2．有機(jī)藥物類型 ①酯 （-CO-O-）②酸酐 （-CO-O-CO

36、-）③酰鹵 （-CO-O-CO-）④酰胺 （-CO-NH-）⑤酰肼 （-CO-NH-NH-）⑥酰脲 （-CO-NH-CO-NH-）,90,（二）影響藥物水解的因素：,1．影響藥物水解的內(nèi)因①藥物的水解過程對(duì)水解的影響 藥物的水解過程 ： 羧酸衍生物的水解多由親核劑（如）進(jìn)攻缺電子的?；?，酰基碳原子由平面型雜化變成四面體雜化的過度態(tài)，形成新的C－Y鍵，原有的C－X鍵斷裂，離去，碳原子又恢復(fù)平面雜化狀。?；撾xX基團(tuán)，轉(zhuǎn)換成

37、與Y基團(tuán)成鍵，也稱?；D(zhuǎn)換反應(yīng)。酯的堿催化水解是不可逆的，酯的酸催化水解是可逆的。,91,②藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)水解的影響,a．在羧酸衍生物中，離去酸的酸性越強(qiáng)的藥物越易水解。因?yàn)轸人嵫苌镌谒鈺r(shí)，羰基正碳原子的正電荷增加時(shí)，易受親核試劑的進(jìn)攻而水解。常見離去酸的酸性強(qiáng)弱為：HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH2 > H2NNH2 > NH3常見羧酸衍生物的水解速度為

38、：酰鹵 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺,92,,b．鄰助作用的影響 羧酸衍生物的?；徑杏H核基團(tuán)時(shí)，能引起分子內(nèi)催化作用，使水解加速，這一過程稱為鄰助作用。舉例：阿司匹林能在中性水溶液中自動(dòng)水解，除了酚酯較易水解，還由于鄰位羧基負(fù)離子的鄰助作用所致；青霉素類藥物的β-內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定，很容易水解開環(huán)，除了內(nèi)酰胺不穩(wěn)定，還因其側(cè)鏈酰基氧原子的鄰助作用所致。,93,,c

39、．電性效應(yīng)的影響 在羧酸衍生物中，不同的取代基的電性效應(yīng)使羧酸的酸性增強(qiáng)時(shí)，水解速度加快，反之，水解速度減慢。舉例：如在苯甲酸乙酯對(duì)位上引入供電子基團(tuán)，使相應(yīng)的苯甲酸酸性減弱，水解速度減慢，反之，引入吸電子基團(tuán)，使相應(yīng)的苯甲酸酸性增強(qiáng)，水解速度加快.,94,,d．空間位阻的影響 在羧酸衍生物中，若在羰基的兩側(cè)具有較大空間體積的取代基時(shí)，由于空間掩蔽的作用，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間位阻，而減緩了水解速度。舉例：如水解速度乙酰水楊酸＞異丁?；?/p>

40、水楊酸；哌替啶亦因?yàn)榭臻g位阻效應(yīng)，使其穩(wěn)定性增大；利多卡因結(jié)構(gòu)中酰胺鍵的鄰位有兩個(gè)甲基可產(chǎn)生空間位阻，因此利多卡因不易水解。,95,2．影響藥物水解的外因及防止藥物水解的方法,,96,,①水分的影響是藥物在相對(duì)濕度愈大，藥物的結(jié)晶愈細(xì)時(shí)，接觸濕空氣愈多，愈易水解，所以易水解的藥物在貯存時(shí)，應(yīng)避免與潮濕空氣接觸。②藥物的水解速度與溶液的酸堿度（pH值）有關(guān)，一般來說溶液的pH值增大，愈易水解。所以將溶液調(diào)節(jié)至水解速度最小的pH值，是延緩藥

41、物水解的常用有效方法。③藥物的水解速度與溶液的溫度變化有關(guān)，一般來說溫度升高，水解速度加快，實(shí)驗(yàn)規(guī)律為，溫度每升高10℃，水解反應(yīng)速度增加2～4倍。所以在藥物生產(chǎn)和貯存過程中要注意控制溫度。④某些重金屬離子的存在可促使藥物的水解，故在藥物溶液中加入配合劑乙二胺四乙酸二鈉（0.05%），以緩解藥物的水解。,97,二、藥物的氧化反應(yīng),藥物的氧化反應(yīng)一般分為化學(xué)氧化反應(yīng)和自動(dòng)氧化反應(yīng)?；瘜W(xué)氧化反應(yīng)多見于藥物的制備過程和藥物質(zhì)量分析的氧化反應(yīng)；

42、自動(dòng)氧化反應(yīng)多見于藥物的貯存過程遇空氣中的氧氣引起氧化反應(yīng)，所以很多的藥物發(fā)生自動(dòng)氧化反應(yīng)后使藥物變質(zhì)。,98,（一）藥物的氧化反應(yīng)的類型：,1．無機(jī)藥物類型?、俚饣铮旱饨饬锥?、碘化鉀②亞鹽： 硫酸亞鐵2．有機(jī)藥物類型 ①酚 ②烯醇 ③巰基④芳胺⑤雜環(huán),99,1．藥物的自動(dòng)氧化,不同的結(jié)構(gòu)中C－H鍵的離解能不同，C－H鍵的離解能愈小，愈易均裂成自由基，也愈易發(fā)生均裂自動(dòng)氧化，在光照（如紫外光線）、金屬離子催化和引發(fā)

43、劑（如過氧化物）存在時(shí)，可催化均裂自動(dòng)氧化進(jìn)行。各種碳?xì)滏I發(fā)生均裂自動(dòng)氧化的活性順序依次為：醛基C－H鍵 ≥ α-C－H鍵 > 叔C－H鍵 > 仲C－H鍵 > 伯C－H鍵酚類藥物由于苯氧間P-π共軛，使苯環(huán)的電子密度增大，易于形成苯氧負(fù)離子，易于發(fā)生異裂自動(dòng)氧化。在酚類藥物的苯環(huán)上引入供電子基（如氨基、羥基、烷氧基、烷基）時(shí)，環(huán)上電子云密度增大，還原性增強(qiáng)，易發(fā)生自動(dòng)氧化；反之，如引入吸電子基（羧基、硝基、磺?；?/p>

44、鹵素原子）時(shí)，環(huán)上電子云密度減小，使還原性減弱，較難發(fā)生自動(dòng)氧化。,100,,醇的氧化發(fā)生在α-C－H鍵的均裂。叔醇因沒有α-C－H鍵，難以氧化。仲醇比伯醇易氧化，因?yàn)橹俅贾械腃－H鍵離解能比伯醇的C—H鍵要低的原故。烯醇的自動(dòng)氧化與酚類相似，首先以O(shè)－H鍵異裂失去一個(gè)質(zhì)子，生成烯氧負(fù)離子，然后發(fā)生自動(dòng)氧化。當(dāng)pH值增大時(shí)，自動(dòng)氧化反應(yīng)活性增強(qiáng)，使藥物易氧化變質(zhì)。,101,,含巰基藥物的自動(dòng)氧化，一般芳香性或脂肪性的巰基化合物都具有還原

45、性，硫原子電負(fù)性小于氧原子，易給出電子，故巰基較酚羥基或醇羥基易被氧化。胺類藥物的自動(dòng)氧化一般是芳胺比脂胺容易發(fā)生。芳胺中又以芳伯氨基和肼基的還原性較強(qiáng)，易發(fā)生自動(dòng)氧化。,102,,含雜環(huán)藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)，由于所含母核及母核上的取代基不同，氧化反應(yīng)較為復(fù)雜。吡啶雜環(huán)的氧化，受雜環(huán)中的N原子影響，使環(huán)上的電子云密度分布不均勻，穩(wěn)定性降低。若有光照射加水分解產(chǎn)生5-氨基-戊-2，4-二烯醛，此不飽和醛再經(jīng)聚合產(chǎn)生有色的聚合物，這就是吡啶

46、或衍生物遇光變色的原因。吡啶環(huán)的穩(wěn)定性亦受取代基的影響，環(huán)上有吸電子基時(shí)，能增加穩(wěn)定性。但環(huán)上引入供電子基，能助長環(huán)上的電子云離域，穩(wěn)定性大大降低。呋喃類在空氣中易被水解氧化生成丁烯二酸，然后聚合成黑色的樹脂狀物。但有吸電子基取代時(shí)，可增加呋喃環(huán)的穩(wěn)定性。吩噻嗪類藥物也易被氧化，母核被氧化為醌類化合物和亞砜。,103,2．影響藥物自動(dòng)氧化的外界因素,（1）氧的濃度 通常氧的濃度增大，氧化反應(yīng)加快，氧化程度也加深。為了減少氧對(duì)藥物的影響

47、，應(yīng)盡量減少藥物與氧接觸，應(yīng)盡量將安瓿裝滿，也可以在藥液上部充填不活潑的氣體（如CO2或N2）。還可以加入抗氧劑，以避免或延緩藥物的氧化變質(zhì)。（2）光線的影響 光能使氧分子由基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，成為活性氧，主要催化自由基的形成，可以催化均裂和異裂自動(dòng)氧化。藥物分子結(jié)構(gòu)中有酚羥基、共軛雙鍵、吩噻嗪環(huán)等，均易受光線的影響而氧化變質(zhì)。易氧化的藥物均應(yīng)避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。,104,,（3）溶液酸堿性的影響 影響某些藥物

48、的氧化還原電位，一般具有還原性的有機(jī)藥物在堿性下較易氧化，而在酸性下則相對(duì)較穩(wěn)定；影響某些藥物的后續(xù)反應(yīng)，使之成為不可逆的氧化；故藥物制劑時(shí)常需要調(diào)節(jié)其適宜的pH值，提高藥物的穩(wěn)定性。（4）溫度的影響 一般來說，溫度升高則化學(xué)反應(yīng)速度加快。溫度升高10℃，自動(dòng)氧化反應(yīng)速度加快2～3倍。故易氧化的藥物或制劑在制備和貯存時(shí)，都應(yīng)注意選擇適當(dāng)?shù)臏囟葪l件。,105,,（5）金屬離子的影響 金屬離子對(duì)某些藥物自動(dòng)氧化起催化作用，如常見有Cu

49、2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+等。金屬離子雖然含量甚微，但能對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)起催化作用。為避免金屬離子對(duì)藥物自動(dòng)氧化反應(yīng)的催化作用，常可于藥物中加入適當(dāng)?shù)呐浜蟿ㄒ叶匪拇姿岫c）減少金屬離子的含量，增加藥物的穩(wěn)定性。,106,三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng),,107,（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng),1．幾何異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如維生素A在長期貯存過程中，可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，使活性降低。2．光學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)① 消旋異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如腎上腺素的溶液

50、由于pH過低或過高，加熱或室溫放置過久等會(huì)加速其消旋化，使藥效降低(右旋體的效率僅為左旋體的1／15)。② 差向異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如四環(huán)素遇某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根可生成差向四環(huán)素，而失去活性。,108,（二）藥物的脫羧反應(yīng),舉例：如維生素C貯存中顏色加深，其主要原因是在空氣、光線、溫度等的影響下，氧化生成去氫維生素C，在一定條件下發(fā)生脫水，水解和脫羧反應(yīng)而生成糠醛，以至聚合呈色。舉例：如普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸，進(jìn)