腫瘤臨床試驗中三個實際問題的統(tǒng)計方法研究.pdf

1、據(jù)WHO官方網站公布的信息，惡性腫瘤目前在世界范圍內是導致死亡的最主要的原因之一。2008年約有760萬人死于惡性腫瘤，約占總死亡人數(shù)的13％；預計到2030年，世界范圍內死于惡性腫瘤的人數(shù)將超過1100萬人。調查顯示，我國惡性腫瘤發(fā)病數(shù)正以年均3％～5％的速度遞增。在城市，肺癌、胃癌和乳腺癌的發(fā)病率最高；在農村，胃癌、食管癌和肝癌是前三位的高發(fā)癌癥。因此，針對抗腫瘤治療方法的研究越來越引起了社會各界的廣泛重視。
　　 尋找抗腫

2、瘤治療效果證據(jù)的最安全最有效的途徑是臨床試驗。臨床試驗的主要目的是研究治療的有效性與安全性。腫瘤臨床試驗作為臨床試驗的一個特殊分支，具有自己的特點：首先，結局指標往往是某結局事件發(fā)生的時間；其次，隨訪時間通常較長，病人在隨訪中更容易發(fā)生刪失，因此最常用的分析方法是生存分析。
　　 由于腫瘤臨床試驗的特殊性，在腫瘤臨床試驗的設計和數(shù)據(jù)分析中，可能遇到各種各樣的問題。到目前為止，仍然存在一些問題尚未解決。本論文的目的就是探索與研究在

3、腫瘤臨床試驗中遇到的三個問題的解決方法。
　　 第一個問題，在一類探索新治療有效性的研究中，研究者為在常規(guī)治療下發(fā)生了進展(一般定義為腫瘤增大25％)的帶瘤病人嘗試新的治療，為了在有限的成本下能夠對新治療的效果進行評價，研究者怎樣利用這些病人在之前接受的常規(guī)治療下的腫瘤進展時間或其相關函數(shù)作為對照，與新治療下的腫瘤進展時間或其相關函數(shù)進行比較，來對新治療的效果進行評價。
　　 在比例風險假定成立時，給出了相關生存數(shù)據(jù)在非

4、劣性假設下，用非參數(shù)的加權秩檢驗進行分析的方法，對新治療的效果進行評價。并且通過隨機模擬的方法對檢驗的效果進行了評估，發(fā)現(xiàn)效果很好。該方法不僅限于以上情形，更可以應用于任何配對或相關生存數(shù)據(jù)的非劣性假設檢驗中。
　　 另外，在無刪失和存在刪失的條件下，分別給出了非劣性假設檢驗相關生存數(shù)據(jù)所需樣本量的計算公式，并在計算出的樣本量下通過隨機模擬并計算實際的統(tǒng)計效能(power)。從結果中不難看出計算出的樣本量完全能夠滿足power的

5、要求。因此，給出的樣本量公式可以為臨床試驗的設計提供參考。利用一個乳腺癌臨床試驗的例子說明了檢驗的方法及樣本量計算公式的可行性。
　　 第二個問題，在臨床試驗得到的配對或相關生存數(shù)據(jù)中，如果不滿足比例風險假定，對隨訪過程中任意時間點上的風險比可能更感興趣。針對在比例風險假定不滿足時，如何計算任意時間點上的風險比的問題，給出了不需要比例風險模型假定的非參數(shù)的核方法來估計任意時間點上的風險比的及其置信區(qū)間。目前為止，這種核方法僅被用

6、于當兩個治療組的生存時間獨立的情形之下。
　　 將非參數(shù)核方法用于估計邊際風險率，并將近年來提出的MOVER方法用在構造兩個相關的生存數(shù)據(jù)在隨訪過程中任意時間點的邊際風險率之比的置信區(qū)間中。在構造單個邊際風險率的置信區(qū)間時，分別采用了“delta”法與“transform”法。通過隨機模擬，可以看出當樣本量很大并且時間點不是很靠近邊界時，兩種方法的效果都很好。也將這兩種方法運用于實際的臨床試驗數(shù)據(jù)中，用以說明其可行性。
　

7、　 第三個問題，在平行對照的臨床試驗中，將病人隨機分為兩組，新治療組與對照治療組，在中期分析中，發(fā)現(xiàn)所試驗的治療比對照治療好，使得原來設計的試驗不得不終止，并允許對照治療的病人選擇開始接受新治療。此時，由于隨訪時間較短，得到的僅是治療的短期療效指標的結果，為了觀察新療法的長期效果，因此繼續(xù)對病人進行觀察。希望能得到如果沒有發(fā)生治療轉換，一直繼續(xù)隨訪，最終如何評價兩種治療效果的差異。
　　 比較了利用反事實風險率構造的SCC法、

8、利用逆概率刪失加權的IPCW方法和簡單ITT法、在ITT集上調整了與治療轉換和結局都有關的協(xié)變量的COX回歸相比的效果。通過隨機模擬，發(fā)現(xiàn)SCC法與IPCW法都能校正治療轉換效應，并且與ITT和COX相比更加能夠反映兩種治療的真實差異。于是，雖然SFDA要求使用ITT法進行分析，但在遇到病人發(fā)生治療轉換時，SCC與IPCW法可依作為ITT法的補充。也將SCC法與IPCW法用于解決加拿大國家癌癥研究所的臨床試驗組(NCIC CTG)負責的