水飛薊素及其磷脂復(fù)合物自微乳化膠囊的研究.pdf

1、水飛薊素(silymarin，SM)是從水飛薊(Silybum marianum(L.)Gaertner.)果實(shí)中提取分離得到的黃酮類(lèi)有效成分，由水飛薊賓(silybin)、水飛薊寧(silidianim)、水飛薊丁(silichristim)和水飛薊醇(silibonol)四種同分異構(gòu)體組成，其中水飛薊賓為主要成分，臨床上主要用于治療急慢性肝炎、各種肝損傷、肝纖維化和早期肝硬化等，具有療效好、副作用小等特點(diǎn)。但由于其難溶于水、胃腸道不

2、穩(wěn)定性及小腸吸收慢，導(dǎo)致口服生物利用度低。為提高水飛薊素的溶出速度，改善其生物利用度，并增大載藥量以制成適合工業(yè)化生產(chǎn)的新劑型，本文設(shè)計(jì)和研制了水飛薊素自微乳化膠囊和水飛薊素磷脂復(fù)合物自微乳化膠囊，并采用體內(nèi)外不同方法對(duì)其進(jìn)行了科學(xué)的評(píng)價(jià)。
　　 課題根據(jù)不同研究的要求，建立了紫外分光光度法及高效液相色譜法，用于水飛薊素及水飛薊素磷脂復(fù)合物中活性總黃酮或水飛薊賓的處方篩選、含量測(cè)定及體內(nèi)評(píng)價(jià)，為SMEDDS的質(zhì)量研究奠定了堅(jiān)實(shí)的

3、基礎(chǔ)。上述方法靈敏度高，專(zhuān)屬性強(qiáng)，準(zhǔn)確度好，滿足本研究中的各項(xiàng)分析要求。
　　 通過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)選出溶解藥物能力及乳化性能較好的輔料，設(shè)計(jì)四因素三水平正交實(shí)驗(yàn)，以外觀、加水情況及粒徑為指標(biāo)，確定使用Cremophor EL為乳化劑，Transcutol為助乳化劑，通過(guò)繪制偽三元相圖，選擇微乳區(qū)最大的處方，進(jìn)一步確定了油相組成(油酸乙酯/MCT=1/1)。最終通過(guò)綜合評(píng)價(jià)飽和溶解度、自乳化效率以及成乳后的穩(wěn)定性，確定了SM-SMEDDS

4、的處方為混合油(油酸乙酯：MCT=1：1)200g，Cremophor EL225g，Transcutol75g，水飛薊素28g。每個(gè)劑量含水飛薊素28mg，總重約0.5g。
　　 分別用反向透析法和樣品分離法考察了水飛薊素自微乳化膠囊的體外釋藥特征，結(jié)果兩種溶出方法均表明自制制劑溶出最快，與利加隆膠囊的溶出無(wú)顯著性差異，但顯著高于益肝靈片劑。該制劑成乳后平均粒徑為120nm，ζ電位為-15.2mv，平均含量101％。膠囊內(nèi)容物

5、影響因素試驗(yàn)表明，該自微乳液應(yīng)避光保存，恒溫加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該制劑穩(wěn)定性良好。
　　 選擇丙酮為反應(yīng)溶劑，正已烷為收集溶劑，以水飛薊素、大豆磷脂質(zhì)量比為1：1，制備了水飛薊素磷脂復(fù)合物，結(jié)果產(chǎn)率約為65％，復(fù)合率可高達(dá)97％。分別以DSC及IR分析法鑒別了磷脂復(fù)合物的形成，結(jié)果顯示二者之間未形成新的化學(xué)基團(tuán)。在水飛薊素自微乳液研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過(guò)繪制假三元相圖，結(jié)合處方中各輔料的溶解能力、自乳化速率及成乳后的穩(wěn)定性，篩選出水

6、飛薊素磷脂復(fù)合物自微乳化液的處方最終為水飛薊素磷脂復(fù)合物70g，混合油(油酸乙酯：MCT為1：1)250g，Cremophor EL200g，Transcutol50g，其中每粒膠囊含水飛薊素70mg。該制劑成乳后平均粒徑為146nm，以水為稀釋介質(zhì)測(cè)得其ζ電位為-29.5mv。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果復(fù)合物自微乳化膠囊較原料藥自微乳化液釋放緩慢。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究證明，自制復(fù)合物自微乳化膠囊穩(wěn)定性良好。
　　 比較了自制水飛薊素自微乳化膠

7、囊、水飛薊素磷脂復(fù)合物自微乳化膠囊和市售利加隆膠囊三種制劑在家犬體內(nèi)的差異性，采用三周期三交叉給藥，進(jìn)行了體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果對(duì)比于市售制劑，自制兩種制劑相對(duì)生物利用度分別為(157.0±53.9)％和(250.9±58.3)％。方差分析結(jié)果表明AUC0-∞和Cmax個(gè)體間、周期間無(wú)顯著性差異，制劑間存在顯著性差異；雙單側(cè)t檢驗(yàn)表明，三制劑間兩兩均生物不等效。可見(jiàn)，水飛薊素及其磷脂復(fù)合物自微乳化膠囊在體內(nèi)吸收迅速，生物利用度均顯著提高。