替比夫定中間體的合成及3-氨基-2-羥基苯乙酮的合成工藝研究.pdf

1、乙肝病毒感染的特點(diǎn)是病程長，病毒難清除，因此患者大多需要長期用藥?，F(xiàn)在用于臨床的抗乙肝藥物主要有干擾素和核苷類藥物，核苷類藥物大多可以口服，基本上沒有直接的毒副作用而被廣泛應(yīng)用。因此，對核苷類藥物的開發(fā)與研究是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。替比夫定是2006年被美國國家食品藥品管理局批準(zhǔn)的用于治療慢性乙型肝炎的新型左旋核苷類似物，其療效優(yōu)于拉米夫定等已廣泛用于臨床的核苷類藥物。替比夫定對乙型肝炎病毒的DNA 聚合酶有特異的抑制作用，而對人類的DN

2、A 聚合酶的活性沒有影響，因此該藥的毒副作用小。
　　 目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成替比夫定的路線有很多，合成復(fù)雜。本課題的目的是選擇一條適合于工業(yè)生產(chǎn)替比夫定的路線。本文選擇用D-木糖為起始原料，通過氧化、溴代、氫解，合成了替比夫定的關(guān)鍵中間體5-溴-2，5-二脫氧-D-木糖酸-1，4-內(nèi)酯，三步總收率33%，并對實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了優(yōu)化。結(jié)果表明，在對D-木糖的氧化中用易溶于水的碳酸鉀進(jìn)行反應(yīng)，減少了溶劑的用量；經(jīng)過反復(fù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對該步反應(yīng)不

3、進(jìn)行提純，而是用醋酸與水形成共沸來除去反應(yīng)物中的水，然后直接進(jìn)行第二步反應(yīng)，不僅簡化了后處理過程，也避免產(chǎn)物水解影響反應(yīng)。第二步反應(yīng)的最佳條件為內(nèi)溫45℃時(shí)反應(yīng)1 小時(shí)。第三步中用氫解的方法代替了文獻(xiàn)中碘化鈉的方法，氫解的方法中有試劑易得，步驟簡單的優(yōu)點(diǎn)，而且在工業(yè)上用氫氣在鈀碳的催化下進(jìn)行還原是常用的反應(yīng)，技術(shù)比較成熟。優(yōu)化后的方法原料便宜、污染小、操作簡單、后處理不需要柱層析及反應(yīng)條件溫和，符合工業(yè)化生產(chǎn)的要求。
　　 普侖

4、司特是新型抗哮喘藥，該藥物屬于白三烯受體拮抗劑。3-氨基-2-羥基苯乙酮是合成普侖司特的重要中間體，研究其合成在新藥的研究中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。本文還對3-氨基-2-羥基苯乙酮是合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，實(shí)驗(yàn)中選用對氯苯酚為起始原料，經(jīng)過酯化、Fries 重排、硝化及硝基還原等四步反應(yīng)合成3-氨基-2-羥基苯乙酮，目標(biāo)化合物理化數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道一致。目標(biāo)化合物純度達(dá)到97%，總收率29%。此法操作簡單、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)試劑易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)