新藥屈螺酮中間體AEMCE的合成.pdf

1、3β-乙酰氧基-17,17-亞乙二氧基-15β,16β-亞甲基-7α-氯-5β,6β-環(huán)氧雄甾烷(AEMCE)是合成新藥Drospirenone(屈螺酮)的重要中間體.Drospirenone不同于一般口服避孕藥的黃體素,它是利尿劑Spironolactone的衍生物,具有抗礦物質皮質酮活性的作用.Drospirenone為Yasmin新型避孕藥的活性組份之一.國內尚無與此相關藥物的生產和研究,具有良好的市場前景.本文對該中間體的合成工

2、藝進行了評述,提出了該中間體的合成路線及實驗方案,并對其反應機理及制備工藝進行了系統(tǒng)的研究.同時對各步合成工藝進行了優(yōu)化研究.以3β-乙酰氧基-15β,16β-亞甲基-5-雄甾烯-17-酮為原料經-17位保護、-7位氧化、-7位還原、-5、6位環(huán)氧化、-7位氯化合成了該中間體.-17位保護反應中,考察了反應物配比、催化劑用量、反應時間及溫度對反應的影響,確定了最優(yōu)化反應條件,收率可穩(wěn)定在93.0﹪左右.-7位氧化反應中研究了不同氧化劑、

3、反應溫度、原料配比及加料方式對反應的影響.確認在氧化反應中使用三氧化鉻-吡啶復合物(1:2),原料配比12:1,反應溫度30℃時收率最佳,達70.5﹪.還原反應中研究了還原劑種類、原料配比、反應時間及溫度對反應的影響,確定了最優(yōu)化反應條件.實驗結果表明:三叔丁氧基氫化鋁鋰化學和立體選擇性好,收率達77.5﹪.以叔丁基過氧化氫為環(huán)氧化劑,乙酰丙酮合釩作催化劑合成了5β,6β-環(huán)氧化物.其優(yōu)化反應條件為:原料配比2.35:1,反應溫度60℃