抗腫瘤藥物靶蛋白：DUSP26和Tks4的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)機(jī)制的研究.pdf

1、解析抗腫瘤藥物作用靶蛋白的結(jié)構(gòu)和功能的相互關(guān)系是開展抗腫瘤新藥的篩選的前提。本項研究中開展了人體內(nèi)的兩個抗腫瘤藥物靶點蛋白質(zhì):二重特異性去磷酸化酶26(Dual-specificity phosphatase26，簡稱DUSP26)和Tks4的結(jié)構(gòu)與功能研究。在本論文中，第一篇報道DUSP26的反應(yīng)機(jī)制研究和利用計算機(jī)輔助藥物篩選的DUSP26小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)研究的結(jié)果，第二篇報道Tks4的C-端Src homology3(SH3)結(jié)構(gòu)

2、域的晶體學(xué)研究結(jié)果。
　　DUSP26是近期確定的抗甲狀腺未分化癌等腫瘤藥物作用的新靶標(biāo)。作者的導(dǎo)師已經(jīng)成功測定了DUSP26的催化結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，但DUSP26的反應(yīng)機(jī)理尚不明確。為了獲得靶向DUSP26的抗腫瘤新藥的先導(dǎo)化合物，本項研究首先利用對硝基苯磷酸為底物的酶促動力學(xué)開展DUSP26反應(yīng)機(jī)制研究，從研究結(jié)果中獲得可作為藥物作用靶位后，利用計算機(jī)輔助設(shè)計技術(shù)構(gòu)建了用于分子對接篩選的藥效團(tuán)模型，而后利用分子對接法從中國醫(yī)學(xué)

3、科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所微生物來源天然化合物庫和百靈威公司化合物庫實施虛擬篩選，獲得了232種候選化合物。以對硝基苯磷酸為底物，驗證這些候選化合物的對DUSP26的抑制活性，從中發(fā)現(xiàn)了8種化合物具有抑制活性，其中的化合物2-hydroxy-4-{6-[(5Z)-5-[(4-methylphenyl)methylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]hexana

4、mido}benzoic acid的抑制活性高于已知唯一的DUSP26的抑制劑NSC-87877。研究結(jié)果證明了本人推測的DUSP26反應(yīng)機(jī)制的準(zhǔn)確性，化合物可以作為靶向DUSP26的抗腫瘤藥物先導(dǎo)化合物開展進(jìn)一步的研究。
　　人體內(nèi)的抗腫瘤藥物靶蛋白Tks4的空間結(jié)構(gòu)尚不明確，為了解析它的結(jié)構(gòu)和功能的相互關(guān)系，開展了Tks4的C端SH3結(jié)構(gòu)域的晶體學(xué)研究。迄今為止，完成了這個結(jié)構(gòu)域的大腸桿菌原核表達(dá)、純化、結(jié)晶化和X射線衍射數(shù)據(jù)