鹽酸樂卡地平片人體藥動(dòng)學(xué)和生物等效性研究.pdf

1、鹽酸樂卡地平，化學(xué)名稱為（±）2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸，3-[1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯丙基）-2-氨基乙酯]-5-甲酯鹽酸鹽，是一種新型長效二氫吡啶類鈣通道拮抗劑。作用機(jī)制與同類藥物相似，即可逆地阻滯血管平滑肌細(xì)胞膜L-型鈣通道的Ca2+內(nèi)流，擴(kuò)張外周血管而降低血壓。鹽酸樂卡地平與其他二氫吡啶類鈣離子拮抗劑相比，其親脂性較高，因此起效時(shí)間較慢，而作用持續(xù)時(shí)間較長。此外，鹽酸樂卡

2、地平還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和保護(hù)終末器官作用。由于鹽酸樂卡地平服藥劑量小，血漿中藥物濃度低，所以進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性研究時(shí)有必要尋找一種快速靈敏的分析方法。本課題建立了人血漿中鹽酸樂卡地平的HPLC-MS檢測方法，用該方法考察了中國健康男性志愿者單劑量口服20mg鹽酸樂卡地平片受試制劑和參比制劑后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并對(duì)兩種制劑的生物等效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 第一部分建立和驗(yàn)證了HPLC-MS測定人血漿中鹽酸樂卡地平濃度的方法。血漿中加

3、入內(nèi)標(biāo)鹽酸貝尼地平，經(jīng)正己烷與異丙醇混合液（體積比99：1）提取后，利用HPLC-MS法測定血漿中鹽酸樂卡地平的濃度。色譜柱為Phenomenex C18柱（100×2.0mm，3μm），預(yù)柱為C18柱（10×2.0 mm，3μm），0.50％乙酸水溶液（用氨水調(diào)至pH4.50）/甲醇（15：85）為流動(dòng)相，流速為0.20mL/min，ESI選擇性正離子檢測。鹽酸樂卡地平血藥濃度在0.200～10.0ng/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好（r=0

4、.9991），最低定量限為0.200ng/mL，方法回收率大于80％，日內(nèi)、日間精密度的RSD均小于9.7％。本方法靈敏度高，準(zhǔn)確性好，能滿足鹽酸樂卡地平治療藥物的臨床監(jiān)測要求，并適用于鹽酸樂卡地平藥動(dòng)學(xué)和生物等效性的研究。 第二部分考察了中國健康男性志愿者單劑量口服20mg鹽酸樂卡地平片受試制劑和參比制劑后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并對(duì)兩種制劑的生物等效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。19名中國健康男性志愿者隨機(jī)編號(hào)分為兩組，單劑量兩周期交叉口服給藥進(jìn)行試

5、驗(yàn)，血漿樣品的測定采用第一部分建立的HPLC-MS法。結(jié)果顯示，19名中國健康男性志愿者單劑量口服鹽酸樂卡地平受試制劑和參比制劑20mg后主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：AUC0-t（ng·h/mL）：（16.8±4.5）和（17.0±5.2）；AUC0-∞（ng·h/mL）：（18.8±4.6）和（19.0±5.4）；Cmax（ng/mL）：（4.52±0.88）和（4.48±0.82）；Tmax（h）：（1.76±0.34）和（1.87±0.

6、39）；t1/2（h）：（4.07±1.32）和（4.06±1.09）；受試制劑LER片的相對(duì)生物利用度F為（100.8±10.1）％。根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005年），以AUC0-t、Cmax、Tmax為指標(biāo)評(píng)價(jià)生物等效性。將鹽酸樂卡地平試驗(yàn)片和參比片的AUC0-t和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。經(jīng)多因素方差分析（ANOVA）和雙單側(cè)t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鹽酸樂卡地平試驗(yàn)片和參比片的AUC0-