光學純普萘洛爾的制備.pdf

1、普萘洛爾，化學名稱：1-異丙胺基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇，作為常用的β受體阻斷劑，可用來治療心律失常。一直以來都是以外消旋體供藥，近年來發(fā)現(xiàn)其S-異構體阻滯β受體作用比R-異構體強約100倍，且在血液中有更長的半衰期，而R-異構體還具避孕作用。基于其S-和R-異構體具有不同的藥代動力學和代謝機理，因此制備高光學純度的(S)-和(R)-普萘洛爾成為近年來研究熱點。
　　 本文研究了制備光學純普萘洛爾的兩種方法，一是先合成普萘

2、洛爾消旋體，然后再用拆分試劑進行手性拆分；二是采用不對稱合成的方法直接合成光學純普萘洛爾。
　　 在DL-普萘洛爾的合成過程中，重點研究了關鍵中間產物3-（α-萘氧基）-1，2-環(huán)氧丙烷的合成。在系統(tǒng)考察了影響反應收率的主要參數后，得到了該反應較適宜的條件：以聚乙二醇400為相轉移催化劑，堿催化劑用質量濃度為15％的氫氧化鈉水溶液，在95℃反應10h，得到的產物經化學分析和紅外光譜定性表征?？偸章?3％，產品純度98％。最后用該

3、產物在異丙胺中發(fā)生開環(huán)氨化反應，生成DL-普萘洛爾。
　　 對DL-普萘洛爾進行了拆分的探索性實驗。選擇酒石酸辛酯為拆分試劑，研究了普萘洛爾對映異構體的分配行為；考察了拆分實驗中溶液pH值、拆分試劑濃度、磷酸鹽濃度對拆分結果的影響。得到如下結論：L-酒石酸辛酯與普萘洛爾I(+)-對映體比L-酒石酸辛酯與Ⅱ(-)-對映體形成更穩(wěn)定的非對映體復合物；分配系數隨著pH值的增加而增加，分離因子隨著pH值升高而下降；分配系數隨著L-酒石酸

4、辛酯濃度的增大而增大，分離因子先隨濃度增大而穩(wěn)定上升，后隨濃度增加反而緩慢下降；磷酸鹽濃度對分配系數和分離因子也有較大影響。
　　 在不對稱合成(R)-和(S)-普萘洛爾方面，以手性Salen-CoⅢ催化劑水解動力學拆分外消旋環(huán)氧氯丙烷得到高光學純度的(S)-環(huán)氧氯丙烷和(R)-3-氯-1，2-丙二醇。以(S)-環(huán)氧氯丙烷為手性原料制得了(S)-普萘洛爾，總收率80.9％，光學純度大于99％；而同樣以(S)-環(huán)氧氯丙烷為手性原料