化學(xué)拆分法制備(S)-普萘洛爾.pdf

1、普萘洛爾是一種β-受體阻滯劑,可用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等病癥,且效果良好,目前以消旋體供藥。(S)-普萘洛爾的阻滯作用比(R)-普萘洛爾強(qiáng)100倍,因此研究開(kāi)發(fā)(S)-普萘洛爾對(duì)于提高藥效、降低給藥量、減輕毒副作用具有重要的意義。
　　 本論文主要研究在手性拆分劑作用下利用化學(xué)拆分法制備(S)-普萘洛爾。
　　 在大量實(shí)驗(yàn)的工作基礎(chǔ)上,本論文自行制備了兩類重要的手性拆分劑拆分混旋體普萘洛爾制備(S)-普萘洛爾。

2、其中一類拆分劑為1-苯基乙磺酸,另一類拆分劑為二苯甲酰酒石酸族手性試劑。
　　 1.苯基乙磺酸的合成以苯乙酮為原料,經(jīng)硼氫化鈉還原生成苯乙醇1-phenylethanol,二氯亞砜氯代生成1-氯代苯乙烷,再與硫脲反應(yīng)生成1-苯乙硫醇,雙氧水氧化1-苯乙硫醇得到消旋體1-苯基乙磺酸鈉(PES)。通過(guò)左旋對(duì)羥基苯甘氨酸拆分制得手性1-苯乙磺酸。
　　 二苯甲酰酒石酸族手性試劑包括O,O’-二苯甲酰-(L)-酒石酸(Di-be

3、nzoyltartaricacid,(-)-T1),O,O’-二對(duì)甲基苯甲酰-(L)-酒石酸(Di-1,4-toluoyl tartaric acid,(-)-T2),O,O’-二對(duì)甲氧基苯甲酰-(L)-酒石酸(Di-p-anisoyl tartaric acid,(-)-T3)。(-)-T1由苯甲酰氯與L-酒石酸制的苯甲酰酒石酸酐,酸酐水解得到目標(biāo)產(chǎn)物O,O’-二苯甲酰-(L)-酒石酸；(-)-T2由對(duì)甲基苯甲酰氯與L-酒石酸制備得到

4、O,O’-二苯甲酰-(L)-酒石酸酐,經(jīng)水解得到(-)-T2；(-)-T3由對(duì)甲基苯甲酰氯與L-酒石酸反應(yīng)得到O.O’-二對(duì)甲氧基苯甲酰-(L)-酒石酸酐,水解得到(-)-T3。產(chǎn)物為光活化合物,并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。
　　 本論文利用自行制備的拆分劑(+)-PES對(duì)混旋普萘洛爾進(jìn)行經(jīng)典化學(xué)拆分；同時(shí)研究(-)-T1,(-)-T2,(-)-T3對(duì)普萘洛爾進(jìn)行經(jīng)典拆分以及族拆分。本論文通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)1-苯基乙磺酸作為一種新型強(qiáng)酸性手

5、性拆分劑對(duì)普萘洛爾的拆分效果不佳。三種酒石酸衍生物拆分劑的經(jīng)典拆分中,以O(shè),O’-二苯甲酰-(L)-酒石酸為手性拆分劑得到的目標(biāo)產(chǎn)物光學(xué)純度,收率較高。
　　 在實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn),(-)-T1對(duì)普萘洛爾的經(jīng)典拆分較佳拆分條件為:普萘洛爾與(-)-T1摩爾比為1:1,丙酮:甲醇體積比為6:1,溶劑:普萘洛爾液固比為23ml／g,反應(yīng)時(shí)間10h,10％氨水對(duì)復(fù)鹽進(jìn)行解離,得到(S)-普萘洛爾對(duì)映體過(guò)量為90％e.e.,收率為87.5％

6、。
　　 二苯甲酰酒石酸族手性試劑進(jìn)行的族拆分中,拆分效果較好的條件為:普萘洛爾與(-)-T1摩爾比為1:1,甲醇:丙酮=1:6,將35.79g,組合拆分劑配比(-)-T1和(-)-T2的摩爾比為99:1常溫反應(yīng)時(shí)間9h,最終所得(S)-普萘洛爾對(duì)映體過(guò)量為96％e.e.,收率90％。
　　 通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),族拆分制備(S)-普萘洛爾光學(xué)純度高于經(jīng)典化學(xué)拆分所得。少量的第二種拆分劑的加入有抑制成核作用,并且對(duì)溶解度較小