腓骨肌萎縮癥新致病基因的分子遺傳學(xué)研究.pdf

1、腓骨肌萎縮癥(peronealmuscularatrophyorCharcot-Marie-Toothdisease，CMT)是人類最常見的遺傳性神經(jīng)病之一，群體患病率高達(dá)1/2500。根據(jù)臨床和神經(jīng)電生理變化可將該癥分為CMT1、CMT2、CMT4和CMTX等類型。CMT1、CMT4和CMTX型的主要臨床特征為外周神經(jīng)脫髓鞘和神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低。CMT2的主要臨床特點是軸索變性，神經(jīng)傳導(dǎo)速度正?；蜉p微下降，而且遺傳異質(zhì)性多。迄今已報道C

2、MT2與16個基因有關(guān)，但仍存在未知基因突變的CMT2亞型。本項目對一個由5代共52人組成的CMT2大家系進(jìn)行了研究。全基因組掃描和連鎖分析顯示疾病表型與10p12-14緊密連鎖，該區(qū)域覆蓋D10S585與D10S1477之間的微衛(wèi)星標(biāo)記，共5.41Mb。DNA序列分析發(fā)現(xiàn)脫氫酶E1和轉(zhuǎn)酮酶結(jié)構(gòu)域1(DHTKD1)第8外顯子存在一個無義突變[c.1455T＞G(p.Tyr485*)]，該突變在8個受累者中均被檢出，但在該家系所有未受累者

3、及250個無關(guān)的正常人中均未發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步研究顯示受累者外周血中DHTKD1的mRNA表達(dá)水平只有未受累者的一半。細(xì)胞水平研究顯示在轉(zhuǎn)染了帶無義突變的mRNA和截短蛋白的細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的降解速度明顯快于野生型細(xì)胞。沉默無義介導(dǎo)的mRNA降解(NMD)途徑中的促進(jìn)因子UPF1能有效地阻止因無義突變所造成的mRNA和蛋白質(zhì)水平的下降。更為重要的是，沉默DHTKD1可導(dǎo)致細(xì)胞能量產(chǎn)生的受限，表現(xiàn)為ATP、總NAD+和NADH，以及NADH水平的