年齡對阿托伐他汀改善缺血性心肌病患者左室重構、功能及心肌能量消耗的影響.pdf

1、背景：他汀類藥物(Statins)是一種有效的降脂藥物，可顯著降低冠心病的發(fā)病率及死亡率，廣泛應用于冠心病的一級及二級預防。近年來研究表明他汀類藥物具有降脂外的多效性，包括改善內(nèi)皮功能，抗炎癥作用，促進內(nèi)皮祖細胞動員，抗氧化作用以及抑制心臟病理性重構作用等。這些作用被認為是改善心力衰竭預后的基礎。兩個小樣本、前瞻性研究結果提示阿托伐他汀及辛伐他汀可改善心力衰竭患者的心功能及預后。然而，UNIVERSAL研究提示瑞舒伐他汀不能改善心衰患者

2、的心室重構及心功能。兩個大型的臨床研究CORONA及GISSI-HF的結果否定了他汀類藥物改善預后的結論，因此，他汀對缺血性心肌病(ischemiccardiomyopathy, ICM)患者的心室重構、心功能及預后的作用尚無定論。目前多數(shù)學者認為他汀的種類，劑量及研究人群差異可能是造成研究結果不同的主要原因。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可顯著改善心衰患者心功能及臨床預后，而瑞舒伐他汀則未能起到該作用，提示種類可能影響他汀的作用有效。近期

3、有一項隨機研究發(fā)現(xiàn)，與小劑量阿托伐他汀比較，大劑量阿托伐他汀可顯著改善ICM患者的心室舒張功能及心肌能量代謝。有學者認為他汀的多效性多數(shù)在體外研究、非老年患者或者正常人中證實，而兩個大型研究中的研究對象大多為老年人群，因而年齡可能影響他汀的有效性。盡管他汀在心衰治療中的作用機制目前也不完全清楚，然而越來越多的證據(jù)表明，阿托伐他汀可顯著地促進骨髓中內(nèi)皮祖細胞(circulating endothelialprogenitor cells，

4、cEPCs)動員及改善內(nèi)皮功能，晚期心衰患者cEPCs水平明顯降低; ICM患者外周血內(nèi)皮祖細胞存在選擇性功能受損，因此，此作用可能有助于ICM患者改善心室重構，心功能、心肌能量消耗及臨床預后。然而，衰老相關的內(nèi)皮功能受損以及cEPCs的功能受損及數(shù)量的下降，可能影響他汀對老年ICM患者心血管系統(tǒng)的修復作用。與此同時，衰老可顯著影響老年患者心臟結構、心臟功能及心肌能量代謝等方面，主要表現(xiàn)為心肌肥厚，心肌功能減退以及心肌能量代謝障礙。衰老

5、相關的心臟改變可能導致他汀難以逆轉老年ICM患者心室重構，心功能下降及能力代謝障礙。ICM患者具有較高血栓事件發(fā)生率。ICM患者血小板活化相關因子易于被炎癥因子激活，進而促進血小板聚集而形成血栓，最終導致心律失常及臨床事件的發(fā)生。研究表明他汀具有抗炎及抗氧化等作用，可減低炎癥及氧化應激對血小板活化相關因子的激活作用，可能有助于改善ICM患者的臨床預后。近年來研究提示外周血循環(huán)內(nèi)皮微顆粒(circulating endothelial-d

6、erivedmicroparticles，cEMP)可作為評價心衰患者內(nèi)皮功能及臨床預后的實驗指標。本研究組及其他研究者發(fā)現(xiàn)標準心臟多普勒超聲檢測的心臟能量消耗(Myocardialenergy expenditure，MEE)是衡量心肌生物能量消耗的有效指標，在心力衰竭人群中，MEE變化值與左室射血分數(shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)變化值的呈負相關，提示MEE可作為評價能量代謝及心功

7、能的有效指標。目前國內(nèi)外很少有研究探討年齡對阿托伐他汀促進ICM患者EPCs動員和改善內(nèi)皮功功能，心室重構、功能及MEE的影響，也少有研究觀察不同劑量阿托伐他汀對前列環(huán)素及血小板活化相關因子的作用。
　　 目的：探討年齡對阿托伐他汀促進cEPCs動員和降低cEMPs以及改善心室重構、心臟收縮功能及心臟能量消耗的影響，同時觀察不同劑量阿托伐他汀對前列環(huán)素及血小板活化相關因子的作用
　　 方法：①病例與分組選擇我院心內(nèi)科住院

8、確診的ICM患者157例;按患者入院的后按照年齡分為老年組及非老年組，再隨機將兩組患者隨機分為4組:阿托伐他?。ㄝx瑞）10mg/天非老年組40例、40mg/天非老年組40例、10mg/天老年組38例及40mg/天非老年組39例。在隨訪期間，10mg非老年組、40mg非老年組、10mg老年組及40mg老年組分別有4例，3例，4例及2例患者因失訪或者根據(jù)醫(yī)師專業(yè)判斷退出本研究。所有患者均隨訪1年，記錄不良反應及心血管事件的發(fā)生。②一般實驗室

9、指標檢測:研究開始時及研究結束時，采用自動生化分析儀進行檢測血總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血清尿酸(UA)、肝功能及肌酸激酶(CK)水平等。③外周血內(nèi)皮祖細胞檢測:本研究采用乙?；兔芏戎鞍?Dil-acLDL)及豆凝血素Ⅰ(FITC-UEA-Ⅰ)雙染色法對cEPCs進行鑒定。研究開始時及研究結束時，使用流式細胞儀檢測外周血內(nèi)皮祖細胞水平，本研究定義外周血CD

10、34+KDR+雙陽性單核細胞為cEPCs，以100000個單個核細胞中CD34+KDR+陽性細胞數(shù)百分率為靜脈血cEPCs水平。④外周血內(nèi)皮微顆粒的檢測:外周血內(nèi)皮細胞微顆粒使用流式細胞儀進行檢測，cEMPs濃度定義為大?。?.0μm且CD31陽性CD42b陰性的微顆粒濃度。⑤炎癥因子水平測定:血清超敏C-反應蛋白水平(hs-CRP)使用免疫透射濁度法進行測定，血清氧化低密度脂蛋白水平(ox-LDL)用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法進行測

11、定。⑥腦鈉肽(BNP)，血管內(nèi)皮生長因子水平(VEGF)及基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)測定:采用BIOSITE Triage Meter型檢測儀檢測BNP濃度，VEGF及MMP-9濃度檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法進行測定。⑦血小板活化因子測定:分別在研究開始及結束時，采用放射免疫檢測的方法，檢測血清血小板活化因子(PAF)、6-酮-前列素F1α(6-Keto-PGF1α)及血栓素B2(TXB2)水平。⑧心臟彩超心功能測定:

12、應用美國GE Logig7彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測，分別于研究前后兩次進行檢測，以美國超聲學會推薦的標準平面測定主要指標有左房內(nèi)徑(LA)，右室內(nèi)徑(RV)、收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)、舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)E峰、A峰及射血分數(shù)(LVEF)等。⑨心肌能量消耗的測定:應用美國GE Logig7彩色多普勒超聲診斷儀進行檢測，分別于研究前后兩次進行檢測，室壁厚度(PWTs)、舒張末室間隔厚度(IVSTd)、收縮末后壁厚度(PWTs)、

13、舒張末后壁厚度(PWTd)、左室每搏輸出量(LVSV)、左室射血時間(LVET)等指標。各項指標連續(xù)檢測3個心動周期，取其平均值為最終結果。按相關參考公式計算心肌能量消耗的各項指標左室收縮末圓周室壁應力(cESS)，心肌能量消耗(MEE)及左心室質量指數(shù)(LVMI)等。⑩統(tǒng)計學方法:所有資料均采用SPSS17.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。計量資料進行正態(tài)性檢驗及Levene方差齊性檢驗，正態(tài)資料以平均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料以百分數(shù)表示。四

14、組間計量資料比較采用單變量ANOVA檢驗方法，方差不齊時使用Welch方差檢驗，兩兩比較采用Bonferroni法。計數(shù)資料的比較采用Pearson卡方檢驗或Fisher確切概率方法。相關趨勢的變量進行Pearson簡單直線相關分析;對缺失數(shù)據(jù)處理為直接刪除缺失數(shù)。采用雙側P＜0.05為有統(tǒng)計學差異。
　　 結果：⑴基線資料比較四研究組間在性別、家族史、體重指數(shù)、體表面積(BSA)、心率(HR)、收縮壓(SBP)、高血壓病史、糖

15、尿病病史、吸煙史、藥物及冠脈支架使用方面無顯著差異。四研究組間年齡方面10mg非老年組（53.78±7.14歲）及40mg非老年組（54.76±7.43歲）均顯著低于10mg老年組（72.68±5.19歲）及40mg老年組（72.32±4.33歲），差異有統(tǒng)計學意義(F=105.072，P=0.000);在舒張壓方面，10mg及40mg非老年組顯著高于10mg及40mg老年組，差異有統(tǒng)計學意義(F=11.367，P=0.000)。⑵血脂

16、及炎癥因子水平變化研究開始時，四組間在血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、oxLDL及hsCRP濃度方面無顯著差異，研究結束時，與10mg非老年組及10mg老年組相比，40mg非老年組及40mg老年組的TC、TG、LDL-C、oxLDL及hsCRP濃度顯著性下降(P＜0.01)。⑶cEMPs及cEPCs的測定結果四組間cEMPs基線水平無顯著性差異;四組間cEPCs基線水平有統(tǒng)計學差異（P=0.001）:10mg非老年組及40mg非

17、老年組cEPCs的水平均顯著高于10mg老年組及40mg老年組。研究結束時，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組cEMPs水平顯著下降，差異有統(tǒng)計意義（P＜0.001），相反，40mg非老年組cEPCs水平顯著性上升(P=0.011)。⑷VEGF測定結果治療開始時，10mg非老年組及40mg非老年組cEPCs的水平均顯著高于10mg老年組及40mg老年組（P＜0.05），四組組內(nèi)治療前后比較VEGF水

18、平無顯著性差異（P＞0.05）。⑸BNP及MMP-9測定結果四組間BNP及MMP-9基線水平無顯著差異（P＞0.05），治療結束時，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組BNP及MMP-9水平顯著下降，差異有統(tǒng)計意義（P＜0.05）。⑹血小板活化因子水平變化研究開始時四組間在血小板、TXB2、PAF、6-Keto-PGF1α及TXB2/6-Keto-PGF1僅比例等方面無顯著性差異(P＞0.05)。研究

19、結束時，與10mg非老年組及10mg老年組比較，40mg非老年組及40mg老年組血清TXB2，PAF及TXB2/6-Keto-PGF1α水平顯著降低(P＜0.05)，6-Keto-PGF1α水平顯著升高，差異有顯著性（P＜0.05）。⑺心室結構指標測定結果四組間在基線LVIDs，LVIDd，LVM，LVMI值無顯著性差異(P＞0.05)，治療結束時，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組LVIDs及LV

20、IDd顯著性下降（P＜0.05）;與10mg老年組對比，40mg非老年組的LVM(P=0.002)及LVMI(P=0.011)水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義，雖然與10mg非老年組及40mg老年組對比無顯著性差異，但40mg非老年組LVM及LVMI均有下降趨勢，P值接近0.05。⑻LVEF測定結果研究開始時，四研究組間LVEF水平無顯著性差異（P＞0.05）。研究結束時，與其他3組相比，40mg非老年組LVEF顯著性改善，差異有統(tǒng)計意義

21、（P＜0.05）。⑼心肌能量消耗的測定結果研究開始時，四組間cESS，MEE及每分鐘心肌能量消耗(mMEE)水平無顯著性差異（P＞0.05）。治療結束時，與10mg非老年組，10mg老年組及40mg老年組比較，40mg非老年組cESS、MEE及mMEE水平顯著性下降，差異有統(tǒng)計意義。⑽隨訪期間結果:四研究組間藥物使用情況無顯著性差異(P＞0.05);隨訪期間，10mg非老年組、40mg非老年組、10mg老年組及40mg老年組分別有4例，

22、3例，4例及2例患者退出本研究。四組間心血管事件發(fā)生率無顯著性差異:10mg非老年組有3例患者因心功能惡化及1例因冠心病心絞痛發(fā)作住院治療，40mg非老年組2例患者因心功能惡化住院治，10mg老年組有3例患者因心功能惡化及2例因腦梗塞住院治療，40mg老年組有3例因心功能惡化、1例因冠心病心絞痛及1例因腦梗塞住院治療。四研究組均無橫紋肌溶解癥及藥物性肝炎的病例發(fā)生，四研究組間在肌痛、肌炎及胃腸道癥狀等不良反應方面無顯著差異。⑾直線相關性

23、分析結果:40mg非老年組治療前后直線相關性分析提示:cEPCs差值與cEMPs差值呈負相關(r=-0.435，P=0.007);LVEF差值與cEMPs差值及mMEE呈負相關（r=-0.372，P=0.023）及（r=-0.422，P=0.009），相反與cEPCs差值呈正相關(r=0.471，P=0.003)。
　　 結論：①與老年組相比，大劑量阿托伐他汀（40mg/天）在非老年ICM患者人群（小于65歲）中能夠顯著地升高外

24、周血內(nèi)皮祖細胞水平及降低外周血內(nèi)皮微顆粒。阿托伐他汀不能增加ICM患者外周血VEGF濃度;②只有40mg.非老年治療組ICM患者的左室重構、左室收縮功能及心臟能量消耗得到顯著改善;MMP-9及BNP在40mg非老年組中下降顯著;更高效率地促進內(nèi)皮祖細胞動員以及改善內(nèi)皮細胞功能，可能有助于阿托伐他汀改善心功能、左室重構及心肌能量消耗;③大劑量阿托伐他?。?0mg/天）可顯著降低ICM患者TXB2、PAFTXB2/6-Keto-PGF1α比