恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙型肝炎患者的臨床觀察.pdf

1、背景與目的:近年來核苷（酸）類似物(nucleotide/nucleosideanalogs，NUCs)抗乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）治療療效顯著，因NUCs治療時間長，目前針對隨之而來的HBV耐藥的相關(guān)問題已成為研究的重點之一。拉米夫定（Lamivudine，LAM）臨床應(yīng)用時間長，耐藥率在NUCs中最高，出現(xiàn)耐藥的患者最多，針對LAM耐藥的患者選擇有效的補(bǔ)救治療措施尤為重要。慢性乙型肝炎(chronic

2、hepatitis B，CHB)患者出現(xiàn)LAM耐藥后可選擇進(jìn)行補(bǔ)救治療的NUCs有阿德福韋酯(Adefovir disoproxil fumarate，ADV)、替諾福韋和恩替卡韋(Entecavir，ETV)。近幾年報道的關(guān)于是否選擇ETV作為LAM耐藥后的補(bǔ)救治療策略仍有爭議。為了證實通過長時間的ETV治療LAM失效的CHB患者是否可以取到更好的療效，我們對ETV(1.0mg/d)治療32例LAM失效的CHB患者進(jìn)行了長期的隨訪研究

3、，并對患者HBV DNA水平變化、乙型肝炎e抗原(Hepatitis Be antigen，HBeAg)和乙型肝炎表面抗原（Hepatitis Bs antigen，HBsAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況、病毒學(xué)反彈情況、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alainneaminotransferase，ALT)的變化等進(jìn)行了分析。
　　方法:2003年參加我院ETV(1.0 mg/d)治療LAM失效的CHB患者Ⅱ期臨床實驗（ETV-056）中的32例患者，繼

4、續(xù)接受ETV(1.0 mg/d)的延長治療至第8年，于服藥前第1天（基線），及服藥后8、12、24周，24周后每24個星期檢測患者病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)及安全性方面（腹部彩超、甲胎蛋白、腎功能、血圖、尿常規(guī)）的指標(biāo)。回顧性分析了患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(HBV DNA＜300 copy/ml)、病毒學(xué)反彈（PCR法檢測HBV DNA水平，與治療過程中最低值相比升高≥1 log10拷貝/ml）率、HBs(e) Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常

5、率、藥物成本效益和安全性的情況。
　　用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase Chain reaction，PCR)檢測HBV DNA定量，羅氏診斷實驗室從美國AmplicorCobas公司購買試劑，其檢測下限是300 copy/ml; ALT的水平是一種酶檢測法，同樣是羅氏診斷實驗室提供的試劑;微粒酶免疫法檢測乙肝病毒(Hepatitis Birus，HBV)標(biāo)志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb)，使用的儀器A

6、xSym儀和試劑均來自雅培公司。
　　結(jié)果分析采用按意向性治療原則（Intention-TO-reat，ITT）方法，連續(xù)性變量的統(tǒng)計描述，正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)，偏態(tài)分布用中位數(shù)(Median，M)和四分位數(shù)間距(Inter-quartile range，IQR)表示。
　　結(jié)果:整個過程中共5例患者退出或失訪。ETV治療LAM失效CHB患者HBV DNA＜300拷貝/ml的百分比在基線及8、12、24、48、9

7、6、144、192、240、420周分別為0、6.3％(2/32)、9.4％(3/32)、18.7％(6/32)、18.7％(6/32)、46.9％(15/32)、43.8％(14/32)、50.0％(16/32)、50.0％(16/32)、62.5％(20/32)。病毒反彈在48周開始出現(xiàn)，累計反彈率在48、96、168、192、240、420周分別是6.1％(2/32)、9.4％(3/32)、12.5％(4/32)、18.8％(6/

8、32)、25.0％(8/32)、28.1％(9/32)。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換在第48周開始出現(xiàn)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在48、96、240、420周分別為3.2％(1/31)、6.5％(2/31)、9.7％(3/31)、32.3％(10/31)。HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換在240周開始出現(xiàn)，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率在240、420周分別為6.3％(2/32)、12.5％(4/32)。78.1％(25/32)的患者在服用ETV48周后，ALT降至