長期抗反流治療可改善特發(fā)性肺纖維化患者的生存期.pdf

1、特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一類慢性纖維化性肺疾病，起病隱匿，病情進展迅速，致使患者出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴重可導(dǎo)致死亡?；仡櫺匝芯拷Y(jié)果提示，特發(fā)性肺纖維化患者從確診到死亡的中位生存期為2-3年。目前，IPF病因不清楚，其發(fā)病可能與以下因素有關(guān)，如易感基因、老齡、煙草暴露、環(huán)境因素、病毒、免疫失衡以及慢性胃腸道酸或非酸物質(zhì)反流和吸入等。目前，有假說認為，具有易感傾向的個體，尤其是老齡人群，常存在反復(fù)慢性微吸入，這可引起肺泡上皮細胞損傷和修復(fù)異常，

2、導(dǎo)致肺成纖維細胞增殖和活化，膠原沉積和肺纖維化形成IPF合并高發(fā)的胃食管反流為該假說提供了依據(jù)。
　　過去的十余年，呼吸科醫(yī)生組織多中心臨床試驗探索了多種治療手段，然而臨床試驗的結(jié)果令人失望，都不能改善IPF患者的生存率，這表明IPF目前無有效的治療措施。既往治療探索的經(jīng)驗顯示，治療藥物可能沒有阻斷肺泡上皮細胞的動態(tài)損傷，以及隨之發(fā)生的肺部炎癥和纖維化過程。臨床上迫切地需要尋找有效的治療方案，治療應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防策略，針對可能的病因

3、進行治療，從而改善IPF患者的預(yù)后。越來越多的研究表明，IPF合并高發(fā)的胃食管反流。部分IPF急性加重患者的支氣管肺泡灌洗液中可以檢測到增高的胃蛋白酶，為胃液成分進入下呼吸道提供了直接的證據(jù)，提示慢性微吸入可能在IPF急性加重中起作用。藥物或外科治療胃食管反流可以使IPF患者肺功能維持穩(wěn)定，抗胃食管反流為IPF的治療提供了新的靶點。
　　本論文本研究觀察了104例IPF患者，分析了IPF多種預(yù)后影響因素，特別是抗反流治療，對患者生

4、存期的影響。
　　目的：
　　繼發(fā)于胃食管反流(GER)的長期微量吸入可能在特發(fā)性肺纖維化(IPF)的發(fā)病機制和自然史中起作用。我們的目標(biāo)是調(diào)查長期抗反流治療與IPF患者生存時間之間的關(guān)系。
　　方法：
　　分析了包括胃食管反流診斷和治療數(shù)據(jù)的病例報告，探討了威海市立醫(yī)院IPF患者GER相關(guān)變量與存活時間的關(guān)系。在104例患者中，51例接受慢性抗反流治療，16例患者接受了抑酸和胃腸動力藥物聯(lián)合治療，18例單獨用應(yīng)

5、用抑酸藥治療，17例單獨應(yīng)用胃腸動力藥物治療。SPSS17統(tǒng)計軟件用于數(shù)據(jù)處理和分析。描述性統(tǒng)計數(shù)據(jù)以平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)或中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）表示。生存時間由初次訪視（診斷時間）計算，直到主要結(jié)局達到，無論是死亡還是后續(xù)失敗。幸存的病例直到最后一個隨訪日，涉及非IPF疾病的失蹤和死亡病例均通過審查統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行管理。生存時間（天）報告為中位數(shù)（第25百分位數(shù)，第75百分位數(shù)）。進行未調(diào)整和調(diào)整的Cox比例風(fēng)險回歸

6、分析。通過Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并使用對數(shù)秩檢驗來測試差異。在未經(jīng)調(diào)整的分析中使用所有重要的預(yù)測因子進行調(diào)整后的Cox回歸模型，并采用逐步選擇。所有測試均為雙側(cè)，并以0.05的顯著水平進行。
　　結(jié)果：
　　1、研究人口
　　研究隊列由104例患者組成?；颊咧饕獮槟行?67％)，平均年齡為68歲。大多數(shù)患者超重，平均體重指數(shù)(BMI)為27，大多數(shù)患者是現(xiàn)在或以前的吸煙者(73％)。平均基線用力肺活

7、量(FVC)預(yù)測為71％，一氧化碳(DLCO)肺彌散能力預(yù)測為52％。35％的患者出現(xiàn)GER癥狀。在診斷時，49％的患者報告了當(dāng)時應(yīng)用抗反流治療（抑酸藥和/或胃腸動力藥物）治療，其中大多數(shù)患者(67％)使用PPI作為常規(guī)抑酸治療。
　　2、生存分析
　　單因素Cox比例回歸分析結(jié)果顯示性別，Velcro音，GER癥狀，RV％，巨噬細胞％和磨玻璃影評分對IPF患者的生存的影響沒有統(tǒng)計學(xué)意義，p＞0.05。年齡(HR=1.11,

8、Wald=3.37,p=0.049),BMI(HR=0.99,Wald=9.55,p=0.004),呼吸困難評分(HR=1.08,Wald=45.14,p=0.000)，吸煙史(HR=0.73.7,Wald=3.783,p=0.032),GERD(HR=0.77,Wald=6.55,p=0.009),TLC％(HR=0.95,Wald=18.22,,p=0.000),PAP(HR-=0.89,Wald=4.65,p=0.040)，長期使

9、用氧氣(HR=1.16,Wald=3.45，p=0.043)，抗反流治療(HR=1.05,Wald=39.27,p=0.000),FVC％(HR=0.97,Wald=2.15,p=0.045),DLCO％(HR=0.99,Wald=27.78,p=0.000),PaO2(mmHg)(HR=0.95,Wald=3.57,p=0.010),Sa02(HR=0.91,Wald=9.11,p=0.003),PA-a02(mmHg)(HR=1.0

10、4,Wald=5.15,p=0.030),N％(HR=1.09,Wald=15.23,p=0.000),L％(HR=0.99,Wald=4.65,p=0.040),E％(HR=1.25,Wald=8.17,p=0.003)，網(wǎng)格影評分(HR=1.08,Wald=33.22,p=0.000)，蜂窩肺評分(HR=1.11,Wald=54.18,p=0.000)，是影響IPF患者預(yù)后的主要因素，其中HR值小于1，與IPF患者預(yù)后呈正相關(guān)，對患

11、者延長生存期有益;HR值大于1，與IPF患者預(yù)后呈負相關(guān)，是IPF患者預(yù)后危險因素，是縮短患者生存期的因素。
　　Kaplan-Meier組間生存率比較，性別，GERD、PAP(mmHg)、長期使用吸氧、PaO2(mmHg)、Sa02(％)、淋巴細胞％參數(shù)Kaplan-Meier組間生存率比較沒有統(tǒng)計學(xué)意義(log-rank分別為0.34、3.65、3.12、1.22、2.45、2.69、0.11、P＞0.05)，營養(yǎng)狀況BMI(

12、Cutoff值=26.45,log rank=50.11,p=0.000)，呼吸困難評分（Cutoff值=6.30,log rank=10.12,p=0.002），抗反流治療(Cutoff值=6個月，log rank=47.43,p=0.000),TLC％(Cutoff值=62.84,log rank=,55.00,p=0.000)FVC％(Cutoff值=67.00,log rank=9.67,p=0.040),DLCO％(Cutof

13、f值=55.00,log rank=26.78,p=0.000),PA-a02(mmHg)(Cutoff值=39.90,logrank=6.45,p=0.010)中性粒細胞％(Cutoff值=10.00,logrank=14022,p=0.000),嗜酸性粒細胞（Cutoff值=1.00,logrank=15.67,p=0.000），網(wǎng)格影評分(Cutoff值=41.00,log rank=47.78,p=0.000)和蜂窩肺評分(Cu

14、toff值=32,logrank=52.19,p=0.000)參數(shù)組間統(tǒng)計有統(tǒng)計學(xué)意義，p＜0.05。
　　3、抗反流治療用藥比較
　　在有報告和沒有報告的抗反流治療的患者之間，年齡，BMI，吸煙史，性別，長期使用氧氣及肺部生理學(xué)，沒有顯著差異p＞0.05?？狗戳髦委熍c929天的中位生存時間相關(guān)，而沒有這種治療的患者的中位生存時間為685天。進行抗反流治療的患者比沒有抗反流治療的患者存活顯著更長(Log Rank=5.936

15、，P=0.015)。經(jīng)進一步分層分析，發(fā)現(xiàn)在有或沒有GERD的患者中，與沒有進行抗反流治療的患者相比，抗反流治療組導(dǎo)致更長時間的存活。GERD患者的差異更顯著(Log Rank=7.263，P=0.007)。在報告GER癥狀存在的患者中，與沒有抗反流治療的患者相比，抗反流治療后的生存時間沒有顯著性差異(Log Rank=0.592，P=0.441)。然而，在報告不存在GER癥狀的患者中，抗反流治療的生存期顯著長于未經(jīng)治療的患者(Log

16、Rank=7.148，P=0.007)。在用抑酸和胃腸動力藥物組合進行抗反流治療的患者中，存活時間明顯長于單獨使用抑酸藥治療的患者(Log Rank=12.103，P=0.001)。
　　4、抗反流治療對I PF危險因素和血清指標(biāo)的影響
　　與對照組相比較，抑酸性藥物治療組的指標(biāo)DLCO(％)和PaO2(mmHg)明顯升高，有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.05)，聯(lián)合治療組的參數(shù)TCL(％)、DLCO(％)和PaO2(mmHg)顯著升

17、高，有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.05)，呼吸困難評分明顯降低，有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.05)。
　　與對照組相比較，抑酸性藥物治療組的指標(biāo)網(wǎng)格影評分明顯降低，有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.05)，聯(lián)合治療組的參數(shù)中性粒細胞(％)、嗜酸性粒細胞(％)、網(wǎng)格影評分和蜂窩肺評分均顯著降低，有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.05)。
　　與對照組相比較，抑酸性藥物治療組的血清指標(biāo)MMP-7明顯降低，有統(tǒng)計學(xué)差異(p＜0.05)，聯(lián)合治療組的血清指標(biāo)TGF-β1