新型CETP抑制劑的化學(xué)合成及其活性評(píng)價(jià).pdf

1、心血管疾病是一種常見的嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病。動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，提高高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoproteincholesterol，HDL-C)水平可以降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率。因此開發(fā)與研究新型高效的心血管藥物是人們研究的熱門課題之一。
　　 臨床試驗(yàn)表明，抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(Cho

2、lesterol Ester TransferProtein，CETP)，能夠有效地提高高密度脂蛋白膽固醇水平。因此，CETP抑制劑有可能成為預(yù)防和治療心血管疾病的一種新型藥物。
　　 本文設(shè)計(jì)合成了喹喔啉酮類和喹唑酮類CETP抑制劑：
　　 (1).以4-氯-3-硝基三氟甲基苯為起始原料，經(jīng)親核取代、還原環(huán)合、酰化、烷基化反應(yīng)，共合成了喹喔啉酮類目標(biāo)化合物48個(gè)，中間體9個(gè)。
　　 (2).以5-取代-2-氨基

3、苯甲酰胺為起始原料，經(jīng)?；?、縮合、烷基化反應(yīng)，合成喹唑酮類目標(biāo)化合物12個(gè)，中間體12個(gè)。
　　 所有目標(biāo)化合物(60個(gè))和中間體(37個(gè))的化學(xué)結(jié)構(gòu)全部經(jīng)過1H NMR(300MHz或400MHz)進(jìn)行分析和表征，部分化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)高分辨質(zhì)譜(HRMS)進(jìn)行確證。
　　 體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，喹喔啉酮類目標(biāo)化合物無CETP抑制活性。
　　 在喹唑酮類目標(biāo)化合物的合成研究中，發(fā)現(xiàn)了新的合成2，3-二氫-4-喹

4、唑酮類化合物和1-N-乙氧羰基-5-取代-2，3-二氫-4-喹唑酮類化合物的方法。
　　 (1).以TFE(HFIP)為溶劑，在沒有酸堿催化劑的條件下，由鄰氨基苯甲酰胺與羰基化合物縮合，得到2，3-二氫-4-喹唑酮類化合物。與文獻(xiàn)報(bào)道方法相比，此法條件溫和、后處理簡(jiǎn)單、收率高。
　　 (2).以TFE為溶劑，對(duì)甲苯磺酸催化，由5-取代-2-乙氧羰基氨基苯甲酰胺與醛縮合，得到1-N-乙氧羰基-5-取代-2，3-二氫-4-喹