新型尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、尿酸在人體血液中可起到抗氧化的作用，然而血液中尿酸含量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥，從而引起痛風(fēng)等疾病。尿酸是人體核酸中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，體內(nèi)次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，進(jìn)而代謝成為尿酸。人類(lèi)通過(guò)腎臟的分泌和重吸收功能將尿酸從體內(nèi)排出，所以腎臟功能減退或攝入過(guò)多嘌呤類(lèi)物質(zhì)就會(huì)使得尿酸在血液中沉積而導(dǎo)致高尿酸血癥。
　　目前治療高尿酸血癥的方法主要有兩類(lèi)，第一類(lèi)是通過(guò)黃嘌呤氧化酶抑制劑來(lái)抑制黃嘌呤氧化酶的活性，從而干擾人體

2、內(nèi)尿酸的合成；第二類(lèi)是通過(guò)URAT1抑制類(lèi)藥物抑制URAT1的活性，從而降低尿酸的重吸收率，進(jìn)而促進(jìn)人體內(nèi)多余尿酸的排泄。根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，黃嘌呤氧化酶抑制劑類(lèi)藥物的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，故本文將重點(diǎn)放在對(duì)URAT1抑制劑先導(dǎo)化合物的開(kāi)發(fā)研究上。
　　本文根據(jù)Ardea Biosciences公司的Ⅲ期臨床URAT1抑制劑lesinuard的結(jié)構(gòu)和相關(guān)專(zhuān)利中報(bào)道的URAT1抑制劑類(lèi)先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)了兩類(lèi)新型化合物，并完成了22個(gè)目標(biāo)化合

3、物的合成，并用穩(wěn)定表達(dá)URAT1基因的表達(dá)細(xì)胞(HEK293）測(cè)定目標(biāo)化合物對(duì)HEK293細(xì)胞URAT1的抑制活性,再與三期臨床藥物lesinuard的活性進(jìn)行對(duì)比。目標(biāo)化合物的濃度為100μM，以HEK293細(xì)胞對(duì)放射性標(biāo)記的探針底物([8-14C]尿酸)的吸收率來(lái)表征目標(biāo)化合物抑制HEK293細(xì)胞URAT1的活性。最終將生物活性最好的化合物I-4c確定為URAT1抑制劑的新型先導(dǎo)化合物，I-4c對(duì)應(yīng)的細(xì)胞對(duì)尿酸的吸收率為20.32％

4、。
　　尿酸在人體血液中可起到抗氧化的作用，然而血液中尿酸含量過(guò)高會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥，從而引起痛風(fēng)等疾病。尿酸是人體核酸中嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，體內(nèi)次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下轉(zhuǎn)化為黃嘌呤，進(jìn)而代謝成為尿酸。人類(lèi)通過(guò)腎臟的分泌和重吸收功能將尿酸從體內(nèi)排出，所以腎臟功能減退或攝入過(guò)多嘌呤類(lèi)物質(zhì)就會(huì)使得尿酸在血液中沉積而導(dǎo)致高尿酸血癥。
　　目前治療高尿酸血癥的方法主要有兩類(lèi)，第一類(lèi)是通過(guò)黃嘌呤氧化酶抑制劑來(lái)抑制黃嘌呤氧化酶的活性

5、，從而干擾人體內(nèi)尿酸的合成；第二類(lèi)是通過(guò)URAT1抑制類(lèi)藥物抑制URAT1的活性，從而降低尿酸的重吸收率，進(jìn)而促進(jìn)人體內(nèi)多余尿酸的排泄。根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，黃嘌呤氧化酶抑制劑類(lèi)藥物的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，故本文將重點(diǎn)放在對(duì)URAT1抑制劑先導(dǎo)化合物的開(kāi)發(fā)研究上。
　　本文根據(jù)Ardea Biosciences公司的Ⅲ期臨床URAT1抑制劑lesinuard的結(jié)構(gòu)和相關(guān)專(zhuān)利中報(bào)道的URAT1抑制劑類(lèi)先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)了兩類(lèi)新型化合物，并完成了

6、22個(gè)目標(biāo)化合物的合成，并用穩(wěn)定表達(dá)URAT1基因的表達(dá)細(xì)胞(HEK293）測(cè)定目標(biāo)化合物對(duì)HEK293細(xì)胞URAT1的抑制活性,再與三期臨床藥物lesinuard的活性進(jìn)行對(duì)比。目標(biāo)化合物的濃度為100μM，以HEK293細(xì)胞對(duì)放射性標(biāo)記的探針底物([8-14C]尿酸)的吸收率來(lái)表征目標(biāo)化合物抑制HEK293細(xì)胞URAT1的活性。最終將生物活性最好的化合物I-4c確定為URAT1抑制劑的新型先導(dǎo)化合物，I-4c對(duì)應(yīng)的細(xì)胞對(duì)尿酸的吸收率